Fostemsavir是由BMS（百時美施貴寶）研發的一類小分子抗HIV藥物，為Femsavir的前藥，2015年3月開始Phase III研究，用于觀察在耐藥性HIV患者的效能以及安全性，同年6月，Fostemsavir獲得了FDA突破性研發的認證。2016年8月完成初步研究，目前此次臨床試驗還在繼續，但未繼續招募受試者，Phase III預計在2020年完成。2016年ViiV Healthcare（GSK和Pfizer合資成立的HIV新藥研發企業）收購了BMS的抗HIV事業部，包括Fostemsavir，因此目前Fostemsavir由ViiV Healthcare進行后期的開發。
【作用原理】
病毒感染一般分為五個階段：吸附、融合、脫衣殼、遺傳物質復制及表達、組裝與釋放。Fostemsavir作用于病毒感染的第二個階段，通過抑制HIV病毒表面包膜蛋白gp120與T細胞表面的CD4受體結合，使得病毒粒子無法入侵到細胞內，進而達到抗病毒的作用。這是一種全新的抗HIV作用機制，由于gp120蛋白在遺傳上高度保守，相比其他作用機制，如逆轉錄酶抑制劑、RNA/DNA聚合酶抑制劑等不易產生耐藥性。
【市場情況】
圖二 融合抑制劑Maraviroc（馬拉維羅）
作用于HIV入侵階段的上市藥物目前有三個，一個是馬拉維羅（Maraviroc），由輝瑞開發，屬于趨化因子受體拮抗劑，通過抑制CCR5，阻止細胞與gp120相互作用，達到融合抑制效果，2010年該藥銷售額達到1.24億美元，預計后期能夠達到每年5億美元。另一個是恩夫韋肽（Enfuvirtide），由羅氏開發，作用于HIV包膜的gp41蛋白，gp41和gp120一樣，同為HIV關鍵跨膜蛋白，該藥2010年銷售額為8800萬美元，但是由于復雜的給藥方案，限制了它的市場空間。
值得一提的是，2018年5月6日，FDA批準了Ibalizumab的上市申請，用于治療多重耐藥性HIV感染。它是一種非免疫抑制的單克隆抗體，作用于CD4蛋白（免疫細胞表面糖蛋白，是HIV的主要結合受體），通過靜脈注射，14天用藥一次。不過，該藥需要與其他類型的抗HIV藥物聯合使用。
目前處于研發階段的融合抑制劑，如單克隆抗體PRO 140，由Cytodyn Inc公司開發，2015年啟動Phase III試驗，2018年2月份發布的Phase III數據表現優異，達到了預期的臨床試驗終點。其他的小分子融合抑制劑，大多數在研發中后期都宣告失敗了，如Vicriviroc、Aplaviroc等。
【臨床情況】
安全性
Phase II階段的數據顯示，頭痛、皮疹以及尿頻是Fostemsavir常見的副作用，但多數都較為溫和，未觀察到嚴重的副作用。Phase III階段的試驗顯示，91%的參與者至少發生一種副反應，約18%的受試者產生中度至重度的副反應，如腹瀉、惡心、嘔吐、以及虛弱等，21名受試者因副反應退出。
療效
在一項為期8天，采用5種不同劑量的開放性研究顯示，單日劑量600/1200mg的Fostemsavir，或合并100mg利托那韋（Ritonavir），在8天的治療期內，可實質性的降低血漿中HIV的RNA拷貝數，并顯示出良好的耐受性。
【ZL情況】
表一 Fostemsavir在中國地區的ZL情況
目前，Fostemsavir在中國地區的化合物ZL已經獲得授權，包含Fostemsavir及Femsavir，預計在2025年到期，制備工藝ZL于2015年獲得授權，預計2032年過期。
【結 語】
Fostemsavir Phase III階段的臨床試驗最近一次更新是在2018年5月8日，目前未進行新的受試者招募，至于其能否成功獲得上市資格，預計最晚要等到2020年，由于與其他抗HIV藥物的作用機制不同，不太容易產生耐藥性問題，相比于多肽類和單克隆抗體類融合抑制，小分子藥物具有不可比擬的優勢，因而前景值得期待！
參考數據：
1. 臨床試驗編號：NCT02362503；https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02362503?term=BMS-663068&phase=2&rank=1
2. http://www.hivandhepatitis.com/hiv-aids/hiv-aids-topics/hiv-treatment/3762-hiv-attachment-inhibitor-bms-663068-looks-good-in-early-studies
3. Meanwell N A, Krystal M R, Nowickasans B, et al. Inhibitors of HIV-1 Attachment: The Discovery and Development of Temsavir and its Prodrug Fostemsavir[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 61(1).
相關新聞