弗萊明發明青霉素，說起來都已經是九十年前的事了。醫學的發展日新月異，但各種各樣的感染仍然是人類健康的最大敵人之一[1]。以細菌為首的病原體們在斗爭中不斷強化著自身的耐藥性，人類手里可打的牌卻是越來越少，去年9月，世衛組織正式發布了「全球瀕臨抗生素枯竭」的報告[2]。雖說現實不是瘟疫公司之類的游戲，但形勢已經不容樂觀了。
多重耐藥菌：你們這些花花綠綠的抗生素一起上吧，我蕭某何懼？
江湖上早有合稱“Eskape”的六大耐藥菌一說[3]，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、鮑曼不動桿菌這些名字總會讓醫生們倒吸一口涼氣，而且耐藥菌往往能通過形成生物被膜的方式，進一步增強自身的抵抗能力，本就難以對付的感染棘手程度要是再躥升數十倍甚至千倍[4-6]……哈利路亞。
不過正所謂柳暗花明又一村，人體自身的免疫機制，也可以為打造對抗超級細菌的新武器提供靈感。荷蘭萊頓大學的研究團隊對人體內原有的抗菌肽進行了改造升級，得到了一種對抗MRSA和鮑曼不動桿菌的新型抗菌利器，在實驗中這種名為SAAP-148的抗菌肽僅用4小時就徹底100%殺滅了這兩大耐藥菌！研究成果發表在1月11日的《科學·轉化醫學》上[7]。
英雄救世的劇情誰不愛看啊
為什么強大的多重耐藥菌，就這么被SAAP-148輕松消滅了？這得從它的祖師LL-37說起。LL-37可以算是藥如其名，它是一種氨基酸總數為37個，且前兩個氨基酸為亮氨酸（L）的內源性抗菌肽，在人體內的分布廣泛，除了本身可以中和細菌分泌的內毒素外，它還能調節中性粒細胞、巨噬細胞、T細胞等免疫系統的骨干分子，有著很強的抗菌能力和廣泛的抗菌譜[8-10]。
人工合成LL-37或其類似物，作為新型抗生素治療感染的想法早已被提出多年。萊頓大學的科學家們在這個課題上做了長期的探索，2009年，研究團隊改造出了一種只由24個氨基酸組成的“微縮版”LL-37類似物OP-145，在動物實驗中OP-145對MRSA體現了不錯的殺傷力[11]，但臨床試驗時，效果就差強人意了。
研究團隊認為，單純模仿LL-37的合成物還不足以在人體血液、傷口等狀況復雜的環境中保持穩定性，所以抗感染的效果沒能最大化。下一步怎么走？反正有LL-37珠玉在前，在不破壞結構的前提下，繼續用氨基酸替換的方式進行“魔改”，也許就能找到抗菌能力更強，甚至可以擊破耐藥菌生物被膜的新利器！
看似毫無規律的字母其實代表了不同的氨基酸，SAAP-148就是在這樣的隨機替換中誕生的
在這種思路下，研究團隊用氨基酸替換的方式改造出了25種LL-37類似物，再用MRSA逐個檢驗它們殺菌能力，初步篩選了4種抗菌肽。然后這4種抗菌肽又經歷了人體體液、高鹽環境和銅綠假單胞菌的考驗，最終SAAP-148脫穎而出。
SAAP-148這位強手出手就不凡，在進一步體外實驗中成功清除了耐多粘菌素大腸桿菌——多粘菌素一向被視為人類對抗微生物的最后一道防線，因此能耐受多粘菌素的超級細菌出現時也引起過恐慌。對同屬ESKAPE六大耐藥菌中的陰溝腸桿菌和鮑曼不動桿菌，SAAP-148也體現了極強的殺傷力，即使是已經生成了生物被膜的耐藥菌，在SAAP-148治療的4小時內也被徹底殲滅。
研究團隊發現，SAAP-148的強大殺傷力來自于它獨特的作用機制。與傳統抗生素相比，SAAP-148專注破壞細菌的細胞膜不動搖，細胞膜被破壞的細菌哪還有活路呢？而且這種破壞還速度奇快，只需要30秒鐘，90%以上暴露在高濃度SAAP-148環境中的細菌就會被殺死，120秒鐘就能實現根除，而且研究團隊沒有在試驗中觀察到任何細菌能發展出耐藥性！
暴露在SAAP-148面前的細菌就像被捅了肚子，細胞膜破裂后，“五臟六腑”嘩嘩流出……請勿腦補
為了進一步驗證效果和找出潛在的并發癥，研究團隊把SAAP-148制成了軟膏形式，在傷口感染MRSA和鮑曼不動桿菌的動物模型上進行了實戰檢驗。高手就是高手，這種抗菌軟膏對新鮮感染的傷口幾乎實現了100%殺菌，對感染超過24小時，耐藥菌已經形成被膜的傷口徹底殺菌的比例也達到67%！
目前萊頓大學的這支團隊已經成立了一家名為Madam Therapeutics的公司，開發SAAP-148的注射劑型藥物，并計劃在2018年第一季度開始相關的臨床試驗[12]。也許不久后，醫生就不會看著藥敏檢測上一排排的“耐藥”頭疼不已，而是換成耐藥菌們鬼哭狼嚎了。
編輯神叨叨
點一首歌送給多重耐藥菌們：50 ways to say goodbye~
參考資料：
1.Steel N. Global, regional, and national age-sex specific mortality for 264 causes of death, 1980–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016[J]. Lancet, 2017, 390(10100): 1151-1210.
2.http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2017/running-out-antibiotics/zh/
3.Boucher H W, Talbot G H, Bradley J S, et al. Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An from the Infectious Diseases Society of America[J]. Clinical Infectious Diseases, 2009, 48(1): 1-12.
4.Mah T F C, O’Toole G A. Mechanisms of biofilm resistance to antimicrobial agents[J]. Trends in microbiology, 2001, 9(1): 34-39.
5.Stewart P S, Costerton J W. Antibiotic resistance of bacteria in biofilms[J]. The lancet, 2001, 358(9276): 135-138.
6.Davies D. Understanding biofilm resistance to antibacterial agents[J]. Nature reviews Drug discovery, 2003, 2(2): 114-122.
7.http://stm.sciencemag.org/content/10/423/eaan4044
8.Turner J, Cho Y, Dinh N N, et al. Activities of LL-37, a cathelin-associated antimicrobial peptide of human neutrophils[J]. Antimicrobial agents and chemotherapy, 1998, 42(9): 2206-2214.
9.Scott M G, Davidson D J, Gold M R, et al. The human antimicrobial peptide LL-37 is a multifunctional modulator of innate immune responses[J]. The Journal of Immunology, 2002, 169(7): 3883-3891.
10.楊應華, 馬文儒, 鄭國光,等. 人源抗菌肽LL-37[J]. 生物化學與生物物理進展, 2003, 30(6):847-851.
11.De Breij A, Riool M, Kwakman P H S, et al. Prevention of Staphylococcus aureus biomaterial-associated infections using a polymer-lipid coating containing the antimicrobial peptide OP-145[J]. Journal of Controlled Release, 2016, 222: 1-8.
12.http://www.sciencemag.org/news/2018/01/powerful-new-weapon-against-drug-resistant-bacteria-was-inspired-human-body
相關新聞