臨床質譜：中國300億潛在大藍海市場

一、質譜儀的原理和構造

質譜分析法主要是通過對樣品離子質荷比（M/Z）的分析而實現對樣品進行定性和定量的一種方法，由進樣系統、離子源、質量分析器、檢測器、真空系統和數據系統組成。其中，質譜的分類主要由離子源和質量分析器決定。

離子源：

比較常用的離子源有與氣相色譜（GC）串聯的電子轟擊電離源(EI)和化學電離源(CI)；與液相色譜（LC）串聯質譜常用電噴霧離子化(ESI)、大氣壓化學電離(APCI)、大氣壓光電離(APPI)；基質輔助激光解吸離子化技術(MALDI); 電感耦合等離子體（ICP）。

生物質譜常用的離子源為ESI和MALDI，臨床主要面對的樣品是生物樣品，所以離子化方式或者用ESI或者用MALDI。ICP也是液體進樣，當關注元素組成和定量時可使用ICP-MS。

ESI的原理：（1）在高壓電場的作用下，樣品溶液由毛細管噴出，形成帶電霧滴、（2）霧滴中溶劑蒸發，霧滴變小、庫侖力增大、發生分裂、（3）過程（2）多次重復直至霧滴中離子轉變為氣相離子。

MALDI的原理：用激光照射樣品與基質形成的共結晶薄膜，基質從激光中吸收能量傳遞給生物分子，將質子轉移到生物分子或從生物分子得到質子，而使生物分子電離。

ICP的原理：ICP利用在電感線圈上施加強大功率的高頻射頻信號在線圈內部形成高溫等離子體，并通過氣體的推動，保證了等離子體的平衡和持續電離，被分析樣品由蠕動泵送入霧化器形成氣溶膠，由載氣帶入等離子體焰炬中心區，發生蒸發、分解、激發和電離。高溫的等離子體使大多數樣品中的元素都電離出一個電子而形成了一價正離子。通過ICP-MS的接口將等離子體中的離子有效傳輸到質譜儀。

質量分析器：

總共分為6種：四極桿（Quadrupole, 簡稱Q）、飛行時間（TOF）、離子阱（IT）、傅里葉變換離子回旋共振后磁共振（FTICR），磁質譜，軌道阱（Orbitrap）。各種質量分析器可以組合，比如組合成三重四極桿（QQQ），Q-TOF，TOF-TOF，Q-Orbitrap，離子阱-TOF，離子阱-Orbitrap等。

上述6種檢測器中，定量性能上四極桿和磁質譜最佳，而相對而言四極桿價格適中、易于使用。QQQ三重四極桿LC-MS/MS是臨床上應用最多的，目前四極桿式的ICP-MS也已進入臨床。MALDI-TOF類的主要特點是更快、更易于操作，所以在開發了臨床微生物檢測方法后，迅速進入臨床，人們還在開發更多的諸如核酸SNP分型等質譜。

四極桿（Q）原理：由4根平行的圓柱形電極組成，電極分為兩組，分別加上一個直流電壓和一個射頻交流電壓，當離子由電極間軸線方向進入電場后，會在極性相反的電極間產生振蕩。只有質荷比在一定范圍的離子，才可以圍繞電極間軸線作有限振幅的穩定震蕩運動，并到達接收器。臨床上主要使用QQQ三重四極桿LC-MS/MS系統。

飛行時間（TOF）原理： 樣品在離子源中離子化后被電場加速，飛行距離一定時，離子的飛行時間取決于離子的質荷比，質荷較小的離子具有較高的速率，先到達檢測器產生信號。

√ 檢測器：常用的有電子倍增管、光電倍增管、微通道板檢測器等。

二、質譜儀在醫學檢驗中發展歷程

質譜進入醫學檢測領域，最早始于20世紀80年代，用GC-MS檢測美國海軍飛行員尿液中大麻的含量；

1988年，美國聯邦藥品檢驗局發布強制性指南，要求治療藥物檢測必須使用質譜法確認，奠定了質譜技術在治療藥物檢測中的重要地位；

20世紀80年代中期，電噴霧技術和輔助激光解析等“軟電離”技術的發展，使蛋白質、酶、核酸等生物大分子的檢測成為可能，大大拓展了質譜技術在醫學檢測領域的應用范圍；

20世紀90年代，串聯質譜（LC-MS）開始應用于新生兒篩查；

21世紀初，質譜技術（MALDI-TOF）開始嘗試應用于感染性疾病的檢測，如血源性感染性疾病的分子診斷；

2013年，FDA首次認可使用MALDI-TOF對微生物進行鑒定。

迄今，美國的LC-MS/MS方法有400余種，中國的LC-MS/MS臨床方法僅有40余種，中國臨床質譜的增長潛力巨大。

三、臨床質譜的主要類型

目前臨床診斷領域常用的質譜技術包括液相質譜（LC-MS/MS）、氣相質譜（GC-MS）、電感耦合等離子體質譜（ICP-MS）和基質輔助激光解析-飛行時間質譜（MALDI-TOF）。

√ LC-MS應用領域：新生兒遺傳代謝病篩查、藥物濃度監測、維生素類檢測、激素檢測、腫瘤標志物檢測

√ GC-MS應用領域：尿液中代謝產物檢測、毒物篩查

√ ICP-MS應用領域：微量元素

√ MALDI-TOF MS應用領域：微生物檢測、核酸分析

四、臨床應用市場測算

美國質譜檢測占醫學檢測市場約15%，國內按照10%的占比測算，2017年國內醫學檢驗市場規模已達2760億元，那么國內臨床質譜檢測的市場空間為276億元。目前國內質譜檢測在醫學檢測中的占比約為1-2%，市場潛力巨大，且主要來自新生兒遺傳代謝病篩查、維生素D檢測和微生物檢測等領域。

√ 新生兒遺傳代謝病篩查：檢測項目包括氨基酸代謝異常、有機酸代謝異常、脂肪酸代謝異常。歐美等國已廣泛采用LC-MS/MS進行新篩。相對于傳統的檢測方法，串聯質譜技術具有顯著優勢：特異性強（明顯降低假陽性）、敏感性高（明顯降低假陰性）、高通量（一次可以檢測30-50種疾病）。2018年國內出生人口1523萬，假設未來每年出生人口平均為1500萬，單次收費按200元計算（2017年上海市最高收費標準不超過250元/次），篩查覆蓋率100%（2016年中國新篩覆蓋率高達96.1%），質譜滲透率90%，那么質譜在新生兒篩查領域的市場空間為27億元。

新生兒篩查市場空間=1500萬 * 200元/次 * 100% * 90% = 27億元

√維生素D檢測：維生素D主要維持人體內鈣的代謝平衡以及骨骼形成。此外維生素D缺乏與人體免疫功能異常、心血管疾病、代謝性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤等密切相關。質譜法是維生素D檢測的金標準。在實際操作中，維生素D的檢測以圍產期婦女、新生兒、中老年人為主。傳統維生素D檢測依據不同等級醫院與方法學，費用在100-200元。假設維生素D檢測費用150元/人次，圍產婦女、新生兒、60歲以上老人滲透率分別為40%、40%、5%，則維生素D的質譜檢測至少76億人民幣以上市場。

√ 微生物檢測和鑒定：相較于傳統的微生物檢測方法而言,質譜技術具有操作簡便、自動化、快速和高通量等優點，隨著細菌數據庫及標準菌株圖譜的完善,質譜將在微生物檢測和鑒定等方面發揮更大作用。2017年國內微生物檢測的市場規模達到14億美金，約合100億人民幣，假設質譜的滲透率達到30%，那么質譜微生物檢測的市場空間預計為30億元左右。

中國微生物檢測市場規模及增速

五、國外主要的質譜企業

• SCIEX（愛博才思）：SCIEX 潛心尖端儀器、工作流程解決方案和支持創新40年，在串聯質譜領域處于領導地位。其2款液相色譜串聯質譜檢測系統（LC-MS/MS）已獲NMPA批準。

• 沃特世：沃特世液相色譜和質譜產品備受全球科學家青睞，進駐行業50余年，目前已成為分析儀器行業規模最大的公司之一。其3款超高效液相色譜串聯質譜系統（LC-MS/MS）均獲NMPA批準。

• 布魯克：布魯克作為全球領先的分析儀器公司之一，1992年推出第一臺商用MALDI-TOF質譜儀。布魯克公司最新推出的MALDI-TOF and TOF/TOF MS質譜儀，是作為蛋白質深度分析的方法而建立的一款強大的串聯質譜，以其超高性能、穩定性和創新設計而享譽業界。2018年，其全自動生物質譜檢測系統IVD MALDI Biotyper System獲得NMPA批準。

• 梅里埃：梅里埃開發的VITEK MS全自動微生物質譜檢測系統（貼牌島津），利用MALDI-TOF技術可以在幾分鐘內實現對細菌準確到種水平的鑒定，包含15,000株菌株的數據庫和高級圖譜分類算法為臨床提供準確的診斷級報告 。MALDI-TOF MS市場一直被生物梅里埃和布魯克兩家所占據，二者的出貨量近似1：1。2016年，其自動微生物質譜檢測系統VITEK MS獲得NMPA批準。
  

• 安捷倫：安捷倫是分析實驗室技術領域的全球領導者，在質譜領域積累了40多年的專業經驗，產品主要有氣質聯用 (GC/MS) 系統、液質聯用 (LC/MS) 系統、ICP-MS。安捷倫一款液相色譜串聯質譜檢測系統（LC-MS/MS）已獲NMPA批準，此外授權品生醫學的LC-MS/MS也獲NMPA批準。

• 賽默飛：質譜產品線非常豐富，如LC-MS、GC-MS、ICP-MS等，另外，其擁有ZLOrbitrap質量分析器（俄羅斯科學家Makarov發明，后被賽默飛收購），特別適合生物大分子（多肽、蛋白、未知物）的測定。賽默飛中國在三重四極桿LC-MS/MS和ICP-MS的戰略，主要是授權中國企業，比如：英盛、豐華等。

• 島津：島津是著名的測試儀器、醫療器械及工業設備的制造廠商，近年來不斷加大質譜市場投入，連續推出四極桿飛行時間質譜LCMS-9030、高靈敏度三重四極桿型GCMS-TQ8050、電感耦合等離子質譜ICPMS-2030等多款UFMS系列質譜新品。2018年，其高效液相色譜串聯質譜檢測系統（LC-MS/MS）獲得NMPA批準。當然，梅里埃的MALDI-TOF也是貼牌島津的。
  

• PerkinElmer：珀金埃爾默長期與沃特世合作，主要開發新生兒篩查的試劑盒，在新生兒篩查市場上占據較大份額。在自己推出Qsight液相色譜串聯質譜檢測系統（LC-MS/MS）后，也獲得NMPA批準。

• Agena Bioscience：總部位于美國加利福尼亞州圣地亞哥，主要專注于MassARRAY? DNA質譜遺傳分析系統及配套試劑的開發和生產。2014年6月，MassARRAY系統的初始型號（IMPACT Dx?）通過了美國FDA 510K認證，成為世界上首臺獲批用于臨床檢測的DNA質譜平臺。核酸質譜是SNP檢測的金標準，2014年4月FDA認可用質譜進行NGS驗證。MassARRAY?系統是一個基于質譜分析的平臺，高度靈敏且經濟高效，被廣泛應用于全球各地的不同領域中，例如實體瘤和液體活組織標本的癌癥分析、遺傳病檢測、藥物遺傳學、農業基因組學和臨床研究。該公司在中國臨床質譜市場的戰略主要是授權中國企業，如：迪譜。
  

六、國內主要的臨床質譜企業

√ 迪安診斷：全球優質質譜資源整合者

迪安凱萊譜-Metabolon聯合實驗室：2017年2月6日，公司與Metabolon達成中國代謝組學實驗室許可協議，授權公司制定平臺（后共建的迪安凱萊譜-Metabolon聯合實驗室）為亞洲獨家Metabolon授權合作實驗室，全面共享數據庫、試驗體系與專家團隊。Metabolon專注于代謝組學在生命科學研究和精準醫療中的應用，是全球質譜技術領先的生物科技公司。

與Agena合資設立迪普：2018年7月，迪安與全球唯一獲得FDA認可的核酸質譜技術開發及生產廠商Agena共同組建迪譜診斷。目前迪譜已與Agena共同設計完成MassARRAY核酸質譜遺傳分析系統在我國的一款型號——迪譜診斷核酸質譜儀DP-TOF384，可實現高通量全自動解決方案，簡易工作簡易，成本優勢顯著。

與SCIEX共同成立浙江迪賽思：2018年迪安與全球儀器巨頭丹納赫旗下SCIEX中國子公司共同成立浙江迪賽思，投資金額2550萬元，公司持股 51%，專注于研發生產液相色譜串聯質譜（LC-MS/MS）相關體外診斷產品。

√金域醫學：金域2008年后逐步布局質譜的臨床檢測，目前約半數實驗室可提供新生兒篩查、維生素D、藥物濃度監測等方面的質譜檢測，是國內較早介入質譜檢測的ICL服務商。2019年8月30日，其關聯基金金闔資本戰略投資融智生物，進一步完善質譜領域布局。

√安圖生物：2018年5月2日，安圖的微生物檢測質譜儀Autof ms1000獲河南省食品藥品監督管理局注冊批準，具有快速、準確、高通量等特點，擁有超過2000菌種數據的中國本土化微生物數據庫（國內還有布魯克、日本島津、毅新博創獲CFDA批準）。

√毅新博創：2014年，推出的Clin-TOFⅠ飛行時間質譜通過國家食品藥品監督管理總局認證，成為國內第一個獲得注冊證書的臨床質譜產品。Clin-TOFⅡ于2016年也獲得注冊證書。該質譜已在50家醫院和機構應用，完成超過1.5萬株臨床菌株的檢測，建立超過3500種臨床菌種。

√ 復星長征：CFDA查詢資料顯示，復星長征有三個質譜試劑盒獲批，涉及新生兒遺傳代謝病和維生素D檢測。2018年4月CMEF，復星醫藥推出MicroIDSys微生物質譜鑒定系統，數據庫涵蓋2600多種微生物。

√華大基因：華大基因質譜平臺開展項目包括新生兒遺傳代謝病篩查、代謝營養檢測、耳聾基因篩查等。218年年底成立了海外質譜中心——美國圣何塞質譜中心，結合蛋白組學技術為生物制藥提供了更為全面的服務。國內獲批氨基酸和肉堿檢測試劑盒（液相色譜-串聯質譜法）。

√博暉創新：Expression CMS系列小型臺式質譜儀可實現有機化合物的快速檢測，與TLC薄層色譜進樣技術聯用；SOLATION ICP-MS可以高靈敏的完成各種基質中痕量金屬元素的檢測。

√融智生物：推出新一代寬譜定量飛行時間質譜QuanTOF。QuanTOF致力于解決上一代基質輔助激光解吸飛行時間質譜（MALDI-TOF MS）開拓更多應用的瓶頸是其定量重現性差（RSD≥30%）、無法在寬質量數范圍保持較高的靈敏度等問題，從而實現世界領先的定量能力和寬質量數范圍較高靈敏度。

√意誠默迪：液體芯片飛行時間質譜系統QUANPLEX平臺，用于微生物鑒定，這家企業其實和融質生物是同樣的技術，均為QuanTOF。

√珠海美華：2019年4月，珠海美華的MALDI-TOF MS——M-Discover 100 微生物快速鑒定系統，獲得CFDA批準上市。

√英盛生物： 產品線包括自主創新開發的新生兒45項遺傳代謝病篩查試劑、維生素14項測定試劑、質譜全自動智能處理平臺、超高效液相色譜串聯質譜檢測系統等。2019年6月，英盛生物與瑞典Biotage AB公司簽署戰略合作協議，共同開發的全自動多功能樣本前處理分析系統。2019年8月，英盛生物與賽默飛正式簽署戰略合作，將LC-MS、ICP-MS等高端質譜儀國產化。

√廣州豐華：另一家同賽默飛達成合作協議的企業，前者將其串聯質譜產品OEM給后者，豐華生物已經通過此合作方式率先在國內生產并注冊了串聯質譜系統FH-6000MD(注冊證號：粵械注準20182220784)。并有2個新生兒遺傳代謝性疾病的試劑盒完成報證。

√浙江佰辰：基于沃特世的質譜儀，提供質譜檢測試劑和服務，應用領域包括營養元素檢測、新生兒遺傳代謝疾病篩查、體內激素類似物檢測、治療藥物/控制藥物濃度監測、腫瘤等疾病生物標記物檢測。

√珠海迪爾：2018年4月，珠海迪爾推出自家第一款MALDI-TOF MS——DL SMART MS 微生物快速鑒定質譜儀，該產品目前已經獲得CE認證。

√賽迪爾：液體芯片飛行時間質譜系統，2015年獲得CFDA批準，臨床用于尿液中β2微球蛋白的定性檢測。

√禾信質譜：基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜儀CMI 1600，用于微生物鑒定。

√天瑞儀器：基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜儀microTyper MS，用于微生物鑒定

√中元生物：天瑞的MALDI-TOF技術已賣給重慶中元生物。

√東西分析：基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜儀Ebio ReaderTM 3700,用于微生物鑒定

√廣州達瑞：2018年9月30日，達瑞生物申報的飛行時間質譜檢測系統獲得廣東省食品藥品監督管理總局批準，是國內首臺獲批可直接檢測核酸的飛行時間質譜系統，技術來源自美國Agena Bioscience。

七、結語

質譜的產業鏈包括上游的核心零部件、中游的儀器和試劑以及下游的基于質譜的檢測服務。

• 上游核心零部件和儀器技術壁壘較高，仍依賴進口，但國內已有多家企業在微生物質譜儀（MADLI-TOF）完成布局，有望反超進口品牌；

• 試劑領域，新生兒遺傳代謝性疾病、維生素D檢測等領域雖然市場空間不錯，但進口品牌和國內渠道資源較強的ICL兩面夾擊，初創企業的機會有限，初創企業的機會主要在于開發市場需求較大的、新的臨床應用項目，從而占據先發優勢；

• 下游檢測服務主要應用場景包括ICL、區域臨檢中心、三級醫院、樣本量較大的二級醫院和體檢機構，渠道強的企業具有后發優勢。

參考文獻：

【1】2006-2016年中國新生兒疾病篩查覆蓋率分析，《中國婦幼保健》， 2018年16期

【2】臨床質譜檢測：診斷領域中的另一個“基因測序”，中泰證券，20171212

【3】質譜：臨床檢測的下一個百億藍海，中金公司