原發性血小板增多癥（ET）是一組以血小板及骨髓巨核細胞增多為特征的骨髓干細胞惡性克隆性增殖性疾病。血栓和血管并發癥是導致患者死亡的主要原因，少數患者可轉化為白血病或骨髓纖維化。2008年世界衛生組織（WHO）把ET和真性紅細胞增多癥（PV）、原發性骨髓纖維化（PMF）同時劃為bcr-abl融合基因陰性的骨髓增殖性腫瘤（MPN）。
一、ET發病機制研究的進展
2005年發現JAK2V617F突變為PV、ET、PMF的共同遺傳學基礎，且在PV、PMF、ET患者中的發生率為95%、65%、55%。該突變的發現對ET的診斷和治療產生了巨大影響。JAK2為非受體型酪氨酸蛋白激酶的一種，通過激活促紅細胞生成素、血小板生成素（TPO）等參與造血細胞的增殖。JAK2突變包括V617F突變及12號外顯子突變，V617F突變位于JAK2基因第14號外顯子上，1849位的鳥嘌呤突變為胸腺嘧啶，使得JAK2第617位的纈氨酸錯義編碼為苯丙氨酸。突變導致JAK2的激酶活性增強，在沒有細胞因子時仍處于活化狀態，通過JAK-STAT信號途徑與其他途徑引起骨髓增殖性改變。而JAK2基因外顯子12的突變不存在于ET患者中。
MPL基因突變的發現為ET的又一重大發現，MPL基因突變見于3%~5%的ET患者。MPL編碼蛋白是一種促TPO的受體，且發現MPL突變不僅發生于JAK2V617F陰性的ET患者，還見于少部分JAK2V617F陽性的ET患者。MPL編碼蛋白最常見的突變位于10號外顯子，MPLW515L和MPLW515K及MPLS505N的突變，導致細胞在沒有TPO的情況下，仍然能夠增殖。
Klampfl等、Tefferi和Pardanani報道了鈣網蛋白（CALR）基因突變的存在。通過對MPN患者進行全外顯子測序發現，JAK2和MPL基因突變陰性的ET患者中，70%存在CALR外顯子9的突變，研究顯示CALR基因突變可以激活JAK-STAT信號通路。越來越多的數據顯示，伴有CALR突變的患者可能對特定的治療有效，尤其是接受干擾素α治療的ET患者，CALR基因突變有望能為ET的治療提供新的途徑。
有研究表明PDGF-BB表達水平的異常增高可能是ET發生的潛在機制，其作用機制可能通過結合PDGFR，進而激活JAK2-STAT3、PI3K-AKT信號通路，刺激巨核細胞的增殖并抑制其凋亡，為探索治療ET提供了新的靶點。
此外，還陸續發現了一些新基因，包括IZF、TP53、TET2、ASXL1、IDH1/2及EZH2。這些基因有些直接參與ET的發病，有些直接參與表觀調節，可以誘導JAK2突變，并常常早于JAK2的突變，提示ET的發病是多個基因失調的結果，而非單基因突變所致。其他研究報道，發生JAK2V617、CALR、MPL突變與三陰性基因突變患者相比，有較長的生存期。
二、臨床表現
ET患者病程緩慢，多數患者可能長期無癥狀，部分患者因體檢發現血小板增多或脾臟大而就診。Monte-Mor等研究分析了232例ET患者，其JAK2V617F基因突變率為50.9%（118/232），CALR基因突變率19.0%（44/232），MPL基因突變率2.6%（6/232），三陰性突變率27.6%（64/232）。發生CALR基因突變與發生JAK2V617F基因突變的ET患者相比，前者具有較高的血小板計數水平和較低的血紅蛋白水平，而白細胞計數方面差異無統計學意義。三陰性突變的ET患者與JAK2V617F基因突變患者相比有較低的血紅蛋白水平。研究者還發現發生JAK2V617F基因突變的ET患者在血栓形成、肝脾大及鼻出血、體質量減輕等方面的發生率均高于CALR的ET患者，這與其他一些研究報道相一致。
Borowczyk等研究分析了114例ET患者，JAK2V617F基因突變的靜脈血栓栓塞風險較高，主要表現為下肢深靜脈血栓的形成。另一些研究報道了JAK2V617F基因突變負荷與凝血功能具有明顯的相關性。
三、診斷
關于ET的診斷標準，建議采用2016年WHO診斷標準：符合4條主要標準或3條主要標準和次要標準即可診斷ET。主要標準：（1）血小板計數≥450×109/L；（2）骨髓活組織檢查示巨核細胞高度增生，胞體大、核過分葉的成熟巨核細胞數量增多，粒系、紅系無顯著增生或左移，且網狀纖維極少輕度（1級）增多；（3）不能滿足bcr-abl慢性髓性白血病、PV、PMF、骨髓增生異常綜合征和其他髓系腫瘤的WHO診斷標準；（4）有JAK2、CALR或MPL基因突變。次要標準：有克隆性標志或無反應性血小板增多的證據。
鑒別診斷：（1）反應性血小板增多癥：應用C反應蛋白、紅細胞沉降率、血清鐵測定等方法排除感染、炎癥及缺鐵性貧血引起的血小板增多。（2）其他伴血小板增多的血液系統疾病：bcr-abl融合基因及Ph染色體陽性可診斷為慢性粒細胞白血病；血紅蛋白顯著增高時而應考慮PV。ET僅有輕度骨髓網狀纖維組織增生，在有明顯纖維化時應診斷為骨髓纖維化（MF）。（3）脾切除術后的患者。
四、ET的危險分層
傳統的危險分層主要是評估血栓形成的風險。高危因素包括年齡>60歲，血小板計數>1500×109/L，以前患有血栓癥、紅斑肢痛癥（阿司匹林治療頑固不緩解），有ET相關出血，對于需要藥物治療的糖尿病或高血壓尚有爭議。低危因素包括年齡<40歲不含上述任何危險因素。中危因素包括年齡40~60歲不含上述任何危險因素。
目前對于ET的風險評分主要采用ET國際預后積分（IPSET）算法。危險因素：年齡≥60歲（2分）；白細胞計數≥11×109/L（1分）；以前有血栓癥（1分）。危險類別：總分為0分為低危，生存期未預測；總分為1或2分為中危，生存期為24.5年；總分為3~4分為高危，生存期為13.8年。
IPSET已經明確地用于預測ET患者的生存期及栓塞發生風險。遺憾的是IPSET算法還不能預測ET患者轉化為PMF的概率。相信在不久的將來，網硬蛋白分級、JAK2V617等位基因負荷量及CALR基因突變合并癥會納入到ET的危險分層。
五、ET的治療研究進展
有研究報道，ET患者栓塞、出血及15年內白血病轉化事件的發生率分別為10%~29%、0.3%、2%，總生存期為14.7年。可以看出ET患者的生存預期與健康人群相似，因此治療此病的目標是防止血栓形成、預防出血并發癥和最小化轉MF和轉白血病風險，但是用目前的治療手段是不可能達到治愈的。血小板計數應控制在<600×109/L，理想目標值為400×109/L。
所有患者應評估心血管危險因素，如糖尿病、高血壓、高膽固醇血癥、吸煙。目前有這些危險因素并且有血栓形成傾向的患者應該適當應用抗凝藥物治療，包括每日低劑量阿司匹林治療（除非有禁忌證）或抗血小板藥物預防微血管癥狀，如發作性紅斑性肢痛癥、偏頭痛、頭痛、感覺異常。對于ET的低危組患者，除了有微血管癥狀的患者，阿司匹林的療效尚不確切。
高危ET患者常用降細胞治療，能降低血栓性出血事件的發生，治療決策基于歐洲白血病網（ELN）共識。羥基脲仍然是高危ET的首選治療藥物。阿那格雷作為ET的二線治療藥物，它主要是通過抑制巨核細胞有絲分裂后的分化與成熟，減少血小板生成使血小板計數降低，降低血栓栓塞的并發癥發生風險。它的這一作用可能是通過降低巨核細胞CATA-1及協同因子FOG-1的表達而實現的。在一項稱為ANAHYDRET的研究中，259例ET患者被分為兩組，評測分別使用羥基脲及阿那格雷后患者反應，結果顯示兩組患者動靜脈血栓及嚴重出血事件的發生率沒有明顯差異，而阿那格雷價格比較昂貴。但新的研究顯示與羥基脲相比，阿那格雷治療組動脈血栓、嚴重出血和轉化為MF的概率明顯增加，但靜脈血栓減少，目前阿那格雷用于不能耐受羥基脲的患者。作為羥基脲的替代治療，干擾素（IFN）-α-2a可抑制造血干細胞的增殖，誘導77%的ET患者達到完全血液學緩解，減少患者JAK2等位基因的負荷。目前新型的長效干擾素與羥基脲的對比研究正在臨床試驗中，還沒有發表研究結果。
JAK2抑制劑ruxolitinib（蘆可替尼）目前已在歐美等國家獲批上市，有兩項COMFORT研究均證明ruxolitinib可減輕患者癥狀，縮小脾臟，并使患者壽命延長。然而貧血、血小板減少是最常見的不良反應。有些數據支持一些JAK2抑制劑能夠控制ET患者骨髓增生，然而，除此之外，還包括一些不確定的方面：它們是否能預防血栓，是否能影響疾病進展，比如MF或者向白血病轉化，評估這些所需要的研究規模和時間面臨著挑戰。酪氨酸激酶抑制劑LY2784544對于ET、MF、PV的Ⅱ期臨床研究正在進行中。
針對那些不耐受一線治療，即細胞數正常但仍有臨床癥狀的ET患者，應該考慮使用JAK2抑制劑或其他新的治療方法。目前證據表明接受ruxolitinib治療的患者具有明顯的緩解癥狀。最近的一個隊列COMFORT-Ⅱ研究報道了3例患者獲得了完全分子生物學緩解。
目前針對難治性ET患者，一些新的有針對性的治療方法正在研究評估中，如組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑，JAK1/2抑制劑，熱休克蛋白90（HSP-90）抑制劑。研究將證明它們在控制疾病癥狀方面的有效性。
盡管近年ET患者的發病機制和治療都有了大幅度進展，但是要治愈ET尚需更多努力。