2020年重要成就回顧01

　　利用基因編輯技術治療遺傳性血液病的想法得到了CRISPR Therapeutics、Beam Therapeutics等多家生物初創公司的關注，基于CRISPR/Cas9系統開發的療法在2020年取得了積極的早期結果。

　　2020年底的美國血液學會（ASH）年會上，CRISPR Therapeutics公布了在研療法CTX001，用于治療β地中海貧血（TDT）和鐮刀型細胞貧血病（SCD）患者的臨床數據。這兩種血紅蛋白病都是由編碼血紅蛋白的基因出現單堿基突變而導致，不過新療法并不是直接利用CRISPR把突變基因替換為健康拷貝，而是使用基因組編輯改變基因調控機制。這套調控機制正常情況下會在發育早期關閉另一個編碼血紅蛋白的基因，新療法通過在體外改造造血干細胞，使之提供足夠多的替補血紅蛋白，彌補突變基因造成的缺陷。有4名患者接受CTX001治療后，到最后一次隨訪時，可以不依賴長期輸血。

　　加州大學伯克利分校的分子生物學家Ross Wilson博士對此評價說，“這是一個巨大的勝利。“

　　另一項具有里程碑意義的CRISPR臨床試驗旨在通過消除致病基因突變，治療一種被稱為“Leber先天性黑矇10”（LCA10）的遺傳性致盲疾病，由張鋒教授創建的Editas Medicine公司與艾爾建（Allergan）公司合作開展，在2020年完成了首例患者給藥。

　　單堿基編輯技術

　　哈佛大學知名化學家劉如謙（David Liu）博士與同事們開發了CRISPR的一種“變體”，即單堿基編輯（base editing）技術，可以直接將堿基胞嘧啶（C）改寫為尿嘧啶（U），或是改寫腺嘌呤（A），使聚合酶將其視為鳥嘌呤（G）。他們創建的Beam Therapeutics公司，正在將這一技術帶到臨床。

　　2020年7月，劉如謙博士與諾獎得主Jennifer

　　Doudna教授合作，在《科學》上發表研究論文，以3.2埃的分辨率解析了首個單堿基編輯器的詳細3D結構，為其他堿基編輯器的發展提供洞見。

　　另一篇發表在《自然》的論文中，劉如謙博士與合作者通過改造一種特殊的細菌毒素，開發出了第一款實現線粒體DNA精確編輯的分子工具。劉如謙博士表示：“線粒體是生物學中為數不多未被精確基因組編輯觸達的角落之一，而現在有了這款新的基因編輯工具，我們第一次可以有目的地改變活細胞中的線粒體DNA序列。”

　　在《科學》子刊Science Translational Medicine發表的一篇研究中，研究人員利用單堿基編輯技術，開展了一項臨床前研究，修復導致耳聾的一種突變基因。在遺傳性耳聾模型小鼠中，他們將堿基編輯器直接注入新生小鼠的內耳，部分恢復了這些動物的聽力。

　　此外，2020年《自然》子刊Nature Biotechnology同時發表的三篇研究論文表明，還可以同時引入不同的堿基編輯器，實現同一時間的多點編輯。“達到真正的高效率時，相當于一箭‘四’雕。”單堿基編輯技術的開發者之一Nicole Gaudelli博士說。她相信，這種策略將在改造T細胞治療癌癥方面發揮重要作用。

　　新的癌癥免疫療法

　　2020年2月，癌癥免疫療法知名科學家Carl June教授與合作者在《科學》發文，報道了用CRISPR編輯的T細胞治療癌癥患者的首個臨床研究，2名難治性晚期骨髓瘤患者和1名難治性轉移性肉瘤患者接受了治療。

　　短短2個月后，由四川大學華西醫院腫瘤科盧鈾教授領銜的研究小組，在《自然-醫學》發布1期臨床試驗結果，表明用類似的方法治療難治性非小細胞肺癌患者安全可行。

　　除了改造T細胞外，明尼蘇達大學（University of Minnesota）的科學家Branden Moriarity博士與同事正在嘗試用CRISPR編輯技術改造天然殺傷細胞（NK細胞），使之選擇性地清除癌細胞。“很多患者體內的腫瘤沒有停止生長，天然殺傷細胞可以作為殺死癌細胞的后備計劃。”他說。