想調整研究方向，獲得學術研究突破口？想獲得論文選題思路，提高發文命中率？你需要了解學科發展態勢和未來走向！賽業生物專欄《Gene of the Week》每周會根據熱點研究領域介紹一個基因，詳細為您介紹基因基本信息、研究概況和應用背景等，助您保持學術研究敏銳度，提高科學研究效率，期待您的持續關注哦。今天我們要講的主角是在免疫、腫瘤等研究領域發揮著重要作用的IFNAR1基因。
基因基本信息
備注：標有√的意為賽業紅鼠庫有該種保存狀態的小鼠
IFNAR1基因研究概況
干擾素（interferon, IFN）是一組天然存在的細胞因子，最初是以其干擾細胞病毒復制的能力而得名。干擾素具有重要的免疫調節、抗病毒、抗血管生成、抗增殖和抗腫瘤活性。根據不同干擾素所傳遞信號的受體不同，通常將干擾素分為3個主要類型：Ⅰ型干擾素、Ⅱ型干擾素和Ⅲ型干擾素。Ⅰ型干擾素是目前臨床上抗病毒治療的主力，也是最常用的一類抗生素。
IFN和靶細胞上的受體結合介導其生物學效應。I型干擾素的受體由IFNAR1和IFNAR2兩個亞單位組成。IFNAR1結合I型IFN后，可激活對調節生長、存活、分化、病原體抗性和抗病毒免疫至關重要的JAK-STAT信號通路，觸發許多蛋白質的酪氨酸磷酸化，包括JAK、TYK2、STAT蛋白質等。可以自身形成活性IFNB1受體，并激活不涉及JAK-STAT途徑激活的信號級聯（通過相似性）。
圖1. 由I型IFN激活的經典Jak/STAT信號通路。IFNAR1相關的Tyk2和IFNAR2相關的Jak1磷酸化STAT2和STAT1，與IRF9一起形成ISGF3復合物。該復合物轉運至細胞核，并與順式元件ISRE（Ifn-stimulated Response Element）結合，從而啟動了多個Ifn誘導型基因的轉錄。
與IFNAR1相關的疾病包括丙型肝炎、黃熱病、麻疹、乳頭狀瘤、病毒感染性疾病等。在其相關的途徑中有免疫反應IFNα/β信號途徑和DAP12受體在NK細胞中的免疫反應作用。在SARS-CoV-2中，先天免疫系統在驅動局部和全身炎癥以及細胞因子風暴中的關鍵作用已得到證實。這種失調的免疫反應集中在干擾素（IFN）和補體激活上，這對于代謝炎癥，局部肺組織損傷和全身性多器官衰竭的發展至關重要。IFN通過誘導限制病毒復制的不同步驟的IFN刺激基因（ISG）的表達來控制病毒感染。
圖2. SARS-CoV-2介導的肺泡細胞先天免疫應答的可能機制。SARS-CoV-2通過ACE2受體感染肺泡上皮細胞（主要是I型肺泡上皮）。TLR-7對ssRNA識別，將MyD88募集到受體，該受體分別通過MyD88-TRAF6-NIK-IKK-NF-Kb和MyD88-TRAF-6-IRF-7途徑誘導促炎性細胞因子和I型干擾素。上皮細胞的破壞和細胞通透性的增加導致病毒的釋放。磷酸化的IRF-7易位至細胞核導致I型IFN基因表達并釋放IFNα/β。IkappaB激酶（IKKs）直接磷酸化抑制性的IκB家族成員，該成員通常以非活性形式（NF-κB/IκB）的形式螯合NF-κB。但是，IκB的磷酸化通過泛素蛋白酶體的蛋白水解機制導致其泛素化和降解。NF-κB通路的激活導致包括IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CCL8和CXCL9在內的肺泡細胞誘導異常炎癥細胞因子和趨化因子的分泌。
基因編輯小鼠的應用在體內驗證了IFNAR在造血、對感染和癌癥的先天和后天免疫中介導的I型IFN反應中的重要作用。但是，IFN引起許多生物學效應，甚至在不同細胞類型中也可能完全不同。例如，I型IFN抑制增殖，并且對許多細胞類型具有凋亡作用，但它延長了記憶T細胞的存活時間。Ifnar1基因敲除小鼠缺乏I型干擾素受體功能; 導致免疫反應降低，病毒感染易感性增加。可用于研究抗病毒免疫應答，以及干擾素刺激和JAK-STAT信號傳導。
IFNAR1基因在人體組織的表達
圖3. 人和小鼠IFNAR1基因mRNA相對表達量，卵巢、肝臟的表達在人和小鼠的表達差距較大（數據經過歸一化處理，同物種內部比較，小鼠和人之間無可比性）。數據來源：NCBI。
在過去的幾十年中，I型干擾素（IFN）發揮的多效抗腫瘤功能已得到普遍認可，尤其是它們在介導腫瘤與免疫系統中的作用。干擾素-α是FDA批準的第一種用于癌癥臨床應用的免疫治療藥物。目前，IFN已可以用于病毒感染、多種惡性腫瘤、多發性硬化（MS）、慢性肉芽腫性疾病合并的細菌感染、類風濕關節炎等多種疾病，且隨著人們對 IFN 作用機制的探索愈加深入，有助于開發靶標特異性藥物來消除IFN的毒性而不損害其療效。