轉基因大鼠在突破技術限制再次發揮在特定領域研究的應用
建立合適的疾病動物模型是基礎醫學科研中非常重要的研究方法，大鼠和小鼠是疾病研究中的主力軍。由于體積小、成本低，特別是胚胎細胞相對穩定，方便進行各種遺傳操作，進行基因編輯這個優點，使得小鼠成為解析人類基因功能最重要的模式生物。但是，與小鼠相比，大鼠在生理特征、形態和基因上更加接近人類，同時大鼠較大的身體和器官尺寸便于多次采樣，以及進行體內電生理學、神經外科和神經影像學程序操作，因此，相對小鼠來說，大鼠更合適用于毒理學、畸形學、內分泌學、腫瘤學、神經病學、實驗老年學、心血管、牙科和實驗寄生蟲學等領域的研究。接下來我們將重點探討大鼠與小鼠有哪些差異？這些差異使得在哪些研究領域更適合選擇大鼠？如何最大化地發揮大鼠的優勢進行研究？
大鼠與小鼠主要有哪些差異？
首先是在與人類的相似性方面，雖然大鼠小鼠和人類進化的差異區別很小。但大鼠某些方面與人類更為接近，比如小鼠的心率可以達到600 bpm，而大鼠則降低到了300 bpm左右，與人類的70 bpm更為接近。基因組上看，小鼠為26億對，大鼠27.5億對，與人類的29億對更為接近。染色體方面，小鼠20對，大鼠和人類分別是21和23對。
SD大鼠和C57小鼠是生物醫學研究中（尤其是神經生物學研究）中最常用的大鼠和小鼠代表，最近的研究通過基于基因芯片分析發現在檢測到的10,833個基因中，有4713個基因在大鼠和小鼠的海馬神經元樹突中存在表達差異。而同樣也是采用基因芯片技術研究海馬神經元，只有54個基因在C57BL/6和BALB/c兩個最常用的小鼠品系之間有差異表達。考慮到海馬體在行為(尤其是學習記憶)中的重要性，這一發現很好地解釋了大小鼠行為方面的不同。同樣地，研究人員還比較了大鼠和小鼠的其他組織(包括心臟、骨骼肌、腸子等)，盡管這些組織的差異也很大，但它們遠沒有海馬體中的差異那么明顯。不過這也足夠提醒我們要注意大小鼠之間實驗結果的差異。大鼠和小鼠之間最明顯的區別之一是在大小和體重上，成年大鼠的體重大約是成年小鼠的8到10倍，體型方面對科研造成的影響則是有利有弊。
哪些研究領域更適合選擇大鼠？
1）大鼠是研究心血管疾病極好的模型，尤其是中風和高血壓，而且有多種品系的大鼠模型已經成為這些研究的理想對象。
2）大鼠乳腺癌模型優于小鼠模型，因為它們對組織病理學有激素反應，并且具有更接近人類疾病的癌前階段。
3）大鼠是人類生殖力學研究的主要模型。
4）在糖尿病模型中，大鼠模型在一些重要的方面與人類更為接近，包括環境因素(如毒素、壓力、飲食和疫苗接種)改變疾病的能力。
5）經退行性疾病方面，Pink1和DJ-1敲除的大鼠在8月齡時表現出中腦黑質多巴胺神經元50%以上的丟失，相比于小鼠表型的不明顯，大鼠基因編輯模型給了我們更多治療帕金森病的希望。這也是第一次在基因編輯動物模型中發現多巴胺神經元的丟失。同時這些大鼠也在檢測運動神經元功能的行為學實驗中出現了癥狀。
6）小鼠在行為學上的一致性比較差，通常需要每組數量在大鼠的1.5倍時統計所得的結果才相對可靠。大鼠比小鼠更聰明，在學習記憶實驗中具有更好的表現，因此藥物對它們的影響也更為明顯。在疼痛研究方面，大鼠不容易出現小鼠中常見的焦慮引起的痛覺麻木，事實上，痛覺相關的文獻數量上大鼠從來沒有被小鼠打敗過。
7）過去的臨床前研究在小鼠實驗中驗證了藥物的有效性之后，還需要在大鼠身上對安全性進行驗證，才能進行臨床的人體安全性試驗，這是因為大鼠的安全性數據在歷史上積累豐富，參考性很強。在大鼠基因編輯成熟之后，人們便可以在大鼠身上直接和同時進行有效性和安全性的檢測，節省了時間。
8）大鼠的大體型提供了許多實際的優勢，特別是在外科手術和脊髓損傷的研究中，大鼠模型在這方面具有很大的轉化價值。同時在器官組織成像研究中也比小鼠更有優勢。
近年來在醫療科研領域，從臨床前向臨床轉化的過程中，大量基于小鼠的研究以失敗而告終，這讓人們不得不靜下心來思考是否我們還是需要與這些人類疾病更相關的動物模型，在這個背景之下，科學家們又將目光重新投向了大鼠，因為比起開發新的模式動物所需投入的巨大時間和資金投入，大鼠算是人們的了“老朋友”了，而且大鼠在基因編輯時代的潛力還遠未得到充分開發。
如何最大化地發揮大鼠的優勢進行研究？
隨著人們對大鼠胚胎控制能力的增強以及CRISPR/Cas9技術的到來，拓展了大鼠做為實驗模式動物在基礎研究及藥物篩選、臨床前藥物評價的應用范圍。但是，作為最重要的基因條件性表達方案，Cre-LoxP系統中大鼠品種相對小鼠種類上要少了很多，這一點嚴重阻礙了我們對大鼠的應用。Cre-LoxP系統在小鼠中的應用已經相當廣泛了，很多基因都有對應的LoxP小鼠存在，同時特異性啟動子的Cre小鼠資源也相當豐富。但是在大鼠中，由于基因編輯技術發展的落后，目前無論是LoxP大鼠還是連接了組織特異性啟動子的Cre大鼠，它們的種類都要遠低于小鼠。賽業生物針對超排大鼠胚胎受精比例低而畸形胚胎比例高，卵細胞品系和個體間差異大，核膜和質膜更厚更有彈性導致更難注射等多項難點，不斷優化生產過程各個環節，攻克多項技術難關，可實現更復雜的條件性基因敲除大鼠模型創建。賽業生物可為您提供基因敲除、點突變、基因敲入等多種基因編輯大鼠服務，還可為您提供SD、Wistar、Long Evans、F344、Brown Norway大鼠等多種品系選擇，致力于為您構建更好的大鼠模型。賽業生物正在著手建立一個Cre模型庫，其中包含各種大小鼠品系，以供全球研究人員使用。
