探究免疫細胞的家族成員Th亞群（一）

01 Th1/Th2 

1986年Mosmann等[1]發表了一篇開創性文章，描述了CD4⁺Th細胞群是一個不均一的亞群，根據CD4⁺Th克隆產生細胞因子類別及其功能的不同，將其分為Th1和Th2兩個亞群。

Th1細胞分泌IFN-γ, IL-2, TNF-α和LN-α等，介導巨噬細胞活化，殺傷胞內病原體，在細胞免疫中發揮作用。

Th2細胞分泌IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, IL-25和IL-31等，介導嗜酸性粒細胞活化，對抗胞外病原體，在體液免疫中發揮作用，其功能是刺激B細胞增殖并產生抗體。

Th1和Th2細胞由Th0 (na?ve T) 細胞極化而來。IFN-γ和IL-12可分別激活信號傳感器STAT-1和STAT-4，誘導Th1極化。T-bet是其特征化轉錄因子。CD4和CXCR3的共表達是鑒別Th1細胞的表面marker。

誘導Th2細胞極化的是IL-4，當其激活STAT-6后，進一步誘導Th2細胞特征性轉錄因子GATA-3表達，從而促進Th2的極化。轉錄因子c-MAF通過IL-4依賴機制也可促進Th2的分化。CD4和CCR4的共表達是鑒別Th2細胞的表面marker。

Th1-Th2比例平衡共同維持機體穩態，一旦其比例失衡，將導致多種疾病的發生和發展。通常認為Th1及其分泌的細胞因子具有促炎功能；Th2及其分泌的細胞因子具有抑炎功能。在器官移植免疫排斥反應中發現，Th1型的細胞因子增高和Th2型細胞因子降低；而在免疫耐受中，情況剛好相反。在自身免疫性疾病中，Th1誘導發病，加重病情；而Th2阻止發病或減輕病情。在類風濕性關節炎 (RA)、1型糖尿病、萊姆病、多發性硬化 (MS)、慢性甲狀腺炎中，Th1細胞比例及分泌的細胞因子占優勢，與激活細胞免疫有關；在系統性紅斑狼瘡 (SLE)、硬皮病以及人類免疫缺陷病毒 (HIV) 感染中，Th2占主導作用。

在抗腫瘤免疫反應中，Th1細胞在對抗腫瘤免疫反應中起非常重要作用；而Th2細胞在促進腫瘤免疫反應中起非常重要作用。進展期腫瘤病人外周血中往往發現IL-2和IFN-γ分泌減少，IL-10分泌增多的情況，表明在腫瘤生長時Th2細胞占優勢。現已發現非小細胞肺癌、直腸癌、卵巢癌、絨癌、黑色素瘤、胃癌、骨肉瘤、淋巴瘤、鼻咽癌等多種腫瘤與Th2細胞漂移有密切關系，且與腫瘤的惡性程度呈正相關。

02 Th3  

1994年，Chen等[2]首次在口服抗原的小鼠腸系膜淋巴結中分離的一類分泌TGF-β1的調節性T細胞，該細胞是不同于Th1和Th2細胞的新的Th亞群，即Th3細胞。

Th3細胞在粘膜免疫應答中分化而成，無明確的特異性轉錄因子，具體分化機制尚不明確，有待進一步研究。CD4和LAP的共表達，CD25和Foxp3不表達可用于鑒別Th3細胞。

Th3細胞主要通過分泌TGF-β，在外周免疫耐受中發揮重要作用，在炎癥疾病中發揮免疫抑制功能。Oida等[3]在小鼠模型中發現CD25^- LAP⁺ 細胞能夠抑制TGF-β依賴性腸炎的發生。此外，Th3細胞在腫瘤的發展過程中起一定的促進作用。Han等[4]研究發現腫瘤微環境中存在的CD4⁺ CD25^- CD69⁺ Foxp3^- LAP⁺ 細胞通過分泌TGF-β可抑制T細胞增殖，為探究腫瘤免疫逃逸機制，提供了新思路。

03 Treg  

1995年Sakaguchi[5]等首次發現小鼠外周血5%-10%的CD4⁺ T細胞高表達CD25，提出了調節性T細胞的概念。根據Treg細胞的成熟部位不同可以將其分為兩類：天然Treg細胞 (nTreg)，由胸腺中正常T細胞成熟而來; 誘導Treg細胞 (iTreg)，由外周T細胞誘導分化而來。

IL-2和TGF-β可在外周誘導iTreg細胞的分化，特異性轉錄因子Foxp3在其分化過程中發揮重要作用。通常認為CD4和CD25共表達的細胞為Treg細胞，

Treg細胞主要分泌TGF-β和IL-10等，具有免疫抑制和免疫調節功能。在RA患者外周血單核細胞和滑液中發現，TNF-α通過誘導Foxp3去磷酸化，抑制Treg合成導致其數量減少；與健康組相比，SLA患者體內的Treg比率也顯著降低；提示Treg數量及功能異常可能是自身免疫病異常發生發展的重要原因。

人們對 Treg 細胞在癌癥中發揮的作用一直很感興趣。大量研究發現 Treg 細胞能夠抑制效應性T細胞增殖、分泌細胞因子，參與部分腫瘤的免疫逃逸，從而促進腫瘤的發生、發展。如Betts等[6]發現Treg細胞在致癌物誘導的肉瘤小鼠模型中會抑制腫瘤發展過程中的免疫監視；在子宮癌患者體內Treg細胞高表達，并且Treg細胞與子宮癌的發展與侵襲有關。但也有研究發現，Treg具有抑癌作用。Treg細胞能夠以IL-10依賴的方式抑制Th17細胞，進而阻止小鼠模型中因慢性炎癥引起的腸癌。Treg細胞的存在和密度還與良好的預后有關。有報道稱在結腸腺癌中，瘤內具有高表達 Treg細胞的患者的預后較好。Treg細胞與不同癌癥的關系較為復雜，有待深入研究。