甘波誼團隊報道Cyst(e)ine調控鐵死亡的新機制

　　Nat Comm | 

　　鐵死亡是一種由鐵依賴的脂質過氧化物導致的調控性細胞死亡。它的調控機制是近些年生命科學領域的研究熱點之一。胱氨酸（Cystine）轉運蛋白SLC7A11介導胱氨酸攝入, 胱氨酸隨后在細胞內還原為半胱氨酸（Cysteine)

　　參與谷胱甘肽（GSH）與蛋白質合成等生物學功能。谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）通過GSH依賴的方式特異性催化脂質過氧化物失去其氧化活性，進而保護細胞免受鐵死亡威脅【1-3】。一直以來認為，Cyst(e)ine（cystine 或 cysteine）缺乏或靶向SLC7A11的藥物如erastin等處理可以抑制GSH合成進而影響GPX4功能并誘導鐵死亡。但Cyst(e)ine和SLC7A11調控GPX4和鐵死亡的詳細機制以及是否存在GSH非依賴的調控方式有待深入研究。

　　Mechanistic target of rapamycin complex 1

　　(mTORC1)

　　是具有激酶活性的蛋白復合物體。它是細胞內感知營養物質如氨基酸并控制細胞生長的重要調控中樞。在細胞缺乏氨基酸時，mTORC1可以磷酸化其下游S6K/S6或4EBPs等信號通路進而調控蛋白質翻譯合成并維持細胞穩態【4-5】。鑒于mTORC1在細胞生長調控中的重要功能以及腫瘤細胞對營養物質過量的需求，靶向mTORC1的抑制劑一直以來是腫瘤治療領域中的研究重點。深入研究mTORC1調控氨基酸代謝及其介導的生物學功能對于我們充分利用mTORC1抑制劑治療腫瘤意義重大。

　　近日，來自美國德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的甘波誼教授團隊在

　　Nature Communications發表論文：mTORC1 couples cyst(e)ine availability with GPX4 protein synthesis and ferroptosis regulation，發現cyst(e)ine通過不依賴于GSH調控鐵死亡的新機制。Cyst(e)ine缺乏可以通過抑制Rag-mTORC1-4EBPs信號通路及其介導的GPX4蛋白翻譯表達調控鐵死亡。值得一提的是, 甘波誼教授團隊近年在國際知名雜志，如

　　Nature Cell Biology, Cell Research，已經發表多篇論文闡述鐵死亡和胱氨酸代謝與腫瘤發生及治療的關系（NCB | 甘波誼等揭示AMPK可抑制鐵死亡

　　；『珍藏版』綜述

　　| 甘波誼團隊全面分析SLC7A11/xCT在癌癥中的作用——鐵死亡，營養依賴，腫瘤治療；Cell Research | 甘波誼/王暉團隊揭示放療通過誘導鐵死亡殺傷腫瘤）。

　　SLC7A11可以通過cyst(e)ine介導的GSH合成調控GPX4活性并影響鐵死亡，但有包括作者在內的多項研究發現抑制GSH合成并不能顯著誘導鐵死亡。甘教授實驗室的張義磊博士等人為了深入研究導致這種差異的背后原因，使用質譜技術分析在cystine饑餓條件下腫瘤細胞內蛋白組的變化。結果發現，GPX4蛋白在cystine饑餓條件顯著性下調。進一步使用抑制cystine攝入靶向SLC7A11的試劑erastin或直接敲除SLC7A11基因表達均驗證了這一現象。更為重要的是，cystine缺乏引起的GPX4下降不是因為mRNA水平降低或蛋白酶體及自噬介導蛋白降解所致。通過鑒定核糖體中GPX4的mRNA水平發現，cystine缺乏可以顯著抑制GPX4蛋白水平的翻譯。

　　研究人員進一步發現mTORC1在cystine缺乏時受到明顯抑制，而使用mTORC1的抑制劑Torin1但不是Rapamycin時可以顯著抑制GPX4的蛋白水平。由于Torin1, 而不是Rapamycin, 可以顯著抑制4EBP磷酸化, 這一發現提示mTORC1通過下游4EBP介導的蛋白翻譯調控GPX4。進一步通過RagA/B、4EBP1/2等基因的敲除細胞系和4EBP1非磷酸化突變體證明，cystine通過Rag-mTORC1-4EBPs通路調控GPX4蛋白表達和鐵死亡。使用mTORC1的抑制劑如Torin1或AZD8055可以通過抑制GPX4的蛋白水平從而顯著提高腫瘤細胞對鐵死亡的敏感性。聯合使用mTORC1的抑制劑和鐵死亡誘導劑能夠更加顯著地抑制PDX模型中腫瘤的生長。該研究闡明氨基酸通過mTORC1調控鐵死亡的新途徑，并為靶向mTORC1的腫瘤治療提供了新的理論指導。

　　該論文的第一作者張義磊博士從事腫瘤生物學、表觀、代謝以及鐵死亡等方向的研究，以第一作者、共同第一作者或通訊作者在Nature Cell Biology

　　(2020，2018)、Nature Communications

　　(2021)、Cancer Research

　　(2020)、Cell Research

　　(2020)、Journal of Biological Chemistry

　　(2017)、Oncogene

　　(2015)等雜志發表論文多篇。張博士已于近期加入西安交通大學基礎醫學院并開始組建獨立的研究團隊。西安交通大學基礎醫學院張義磊博士研究團隊歡迎博士后、研究生、本科生等科研人員加入，共同探索生命科學的奧秘，為生物醫學的發展助力！