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  • 發布時間:2021-04-26 11:28 原文鏈接: 腫瘤標志物臨床應用的指導原則(三)

    卵 巢 癌

      大約有90%的卵巢惡性腫瘤都是生長于腹腔上皮的上皮腫瘤,其余多為生殖細胞腫瘤或性腺基質癌。由于早期癥狀不明顯,大約70%的患者病情會進一步發展,總體5年相對存活率為30%;Ⅲ期和Ⅳ期病人的存活率僅為10%。與此相反,早期診斷出的卵巢癌病人的存活率為90%。 目前尚無有效的方法對無癥狀的婦女進行卵巢癌的篩查。腫瘤標志物對于檢出早期卵巢癌尤其有用,但現有的腫瘤標志物對早期上皮細胞癌的診斷沒有幫助。目前,上皮卵巢癌最好的腫瘤標志物是粘蛋白CA125。雖然大約80%的上皮卵巢癌病人發現有CA125水平的升高,但僅有50%的FIGO(國際婦產科聯合會)Ⅰ期病人出現高水平的CA125。

    CA125在篩查中的應用

      用CA125進行篩查的主要問題是對于早期疾病缺乏靈敏度(僅有50%的Ⅰ期病人CA 125升 高)和特異性。EGTM的指導原則建議不要使用CA125進行卵巢癌大規模的人群普查和偶發病例的檢查。

    CA125在診斷中的應用

      如果病人血清CA125的水平是基線水平的兩倍,就應立即進行物理檢查、TVS和CT檢查。這些檢查中的任何異常都提示需要進行腹腔鏡檢查和腹腔手術。 CA125對絕經后婦女的初發和惡性盆腔腫塊的區別診斷很有幫助。血清中CA125水平顯著升高的絕經后盆腔腫塊婦女患者應立即請外科專家進行腹部全面檢查、腫塊取樣以及進行網膜切除和細胞減數手術。

    CA125在預后和監測中的應用

      在首次細胞減少手術(cytoreductive surgery)后以及細胞毒化療過程中,CA125水平降低的速度在許多病例中作為獨立的預后因子以及幫助醫生做出合適的決定:是否在后續的治療中增加化療。在治療手術和細胞毒化療以后,應每3個月測定CA125,若CA125高于35U/ml,或高于本人的基線水平,應進行進一步檢查及可能的腹腔鏡檢查,以了解病人是否需要再進行化療。90%的病例中,病人化療過程中CA125的水平升高2倍與病情的發展相關,指示化療效果不佳。然而,疾病的發展也可能不伴隨CA125的升高,如果可能,應進行物理檢查和影像分析。

    參考值范圍

      95%的健康成年婦女CA125的水平≤35U/ml。絕經后的婦女CA125的水平更低(99%的健康婦女<20U/ml)。CA125不是卵巢癌的特異性標志物,輸卵管腺癌、子宮內膜癌、宮頸癌、胰腺癌、腸癌、乳腺癌和肺癌患者CA125的水平也會升高。

    分析前注意事項

      含糖的血清腫瘤標志物一般在常規實驗室室溫條件下有一定程度的穩定性。然而樣本的快速處理對于減少分解是十分必要的。新鮮分離的血清應該立即進行CA125的測定。血清樣本應于 4℃ 下存放或凍存于 -20℃ (短期)或 -70℃ (長期),以備復試時使用。

    分析中的注意事項

      NACB認為,CA125的測定結果用于病情監測, CV值應<15%。在此CV值下,95%可信限的范圍是21~39U/ml,平均30U/ml。EGTM建議,腫瘤標志物自動測定的批內變異應<10%,并應考慮生物變異和分析的不精確度。

    分析后結果報告的注意事項

      由于各廠家的檢測試劑盒檢測結果略有不同,因此應在報告中附加試劑盒標明的正常值范圍。

    NACB和EGTM關于卵巢癌腫瘤標志物的建議

    1. CA125不應用于卵巢癌大規模無癥狀人群的篩查和偶發病例的檢查。
    2. 對于有乳腺癌和卵巢癌家族史、BRCA1和BRCA2突變或基因錯配的病人應每六個月進行一次CA125測定和陰道超聲檢查(TVS),以檢出早期卵巢癌。
    3. CA125的水平用于區別診斷盆腔腫塊婦女的初發和惡性腫瘤。
    4. CA125的水平可用于決定原發性卵巢癌的治療和預測預后。
    5. 反復凍融可以使CA125的活性降低,建議將血清樣本貯存于 -70℃ 。

    宮 頸 癌

      全世界的婦女中,宮頸癌的發病率僅次于乳腺癌而位居惡性腫瘤發病率的第二位。在美國,宮頸癌病人的總體5年存活率約為70%,而對于早期診斷出宮頸癌的病人,成活率上升至大約90%。磷狀細胞癌抗原(SCCA)是鱗狀細胞癌的腫瘤標志物之一,其他的宮頸癌腫瘤標志物也已開發出來,如:CEA、hCGβcf、TPA和CYFRA21.1,但目前還不建議用于臨床。

    SCCA在宮頸癌中的臨床應用

      SCCA的檢測結果可以謹慎用于監測臨床病例的預后變化或決定高危病人的輔助治療。確診的IB或IIA期宮頸癌病人血清中SCCA水平的升高指示疾病復發的危險性增高3倍并且作為非獨立指標指示腫瘤的大小、分級或淋巴結轉移。SCCA的檢測結果可以謹慎用于患者疾病復發的監測。

      76%的病例中,持續升高的SCCA值指示疾病的發展或復發,其中假陽性率為2.8~5%。因此準備進行放射治療或外科手術的病人每三個月檢測血清SCCA水平有助于決定其治療方案,但目前尚無有關SCCA臨床用途的文件。

    SCCA的參考值范圍

      99%的健康婦女的SCCA值≤1.9μg/L,婦女的SCCA水平比男子高。吸煙和非吸煙者SCCA水平無持續差異。SCCA不是特異性的宮頸癌腫瘤標志物,許多類型的鱗狀細胞癌、皮膚癌、肺癌、腦癌和頸癌、食管癌、膀胱癌、陰莖和肛門癌、良性皮膚病、肺病和腎功能障礙都會引起SCCA水平的升高。

    分析前注意事項

      由于唾液、汗液和呼吸分泌物中存在大量SCCA,因此血樣應避免暴露于皮膚和唾液。

    分析中的注意事項

      SCCA測定的平均日間變異為24%,因此在監測疾病復發時,應分別考慮其Cut-off值。

    分析后結果報告注意事項

      應同時報告試劑盒生產廠家標明的正常值范圍。在美國,測定結果應注明“僅作調研用”。

    子 宮 內 膜 癌

      目前尚無靈敏度和特異性均達到要求的早期子宮內膜癌腫瘤標志物。CA125是目前最好的監測子宮內膜癌的腫瘤標志物,大約60%的CA125水平升高的病人會發生子宮內膜癌的復發。然而像宮頸癌腫瘤標志物SCCA一樣,尚無證據證明CA125的水平和病人的病情程度相關,因此CA125對子宮癌病人的監測所起的作用尚有待考證。

    前 列 腺 癌

      在美國,前列腺癌是除皮膚癌外最常見的男性惡性腫瘤,其死亡率位居男性惡性腫瘤的第二位。根據美國癌癥協會的調查,2002年有189,100例前列腺癌新增病例,30,200人死于前列腺癌。一旦前列腺癌發展到激素抵抗的階段,就沒有有效的治療方法。因此,應該提倡早期診斷和治療,以防止發病和病情惡化。

    前列腺特異性抗原(PSA)在前列腺癌中的臨床應用

      PSA是最重要的前列腺癌腫瘤標志物,在臨床上廣泛用于前列腺癌的檢測和診治。前列腺酸性磷酸酶(PAP)的檢測結果并不能對PSA的檢測提供更多有用的臨床信息。PSA幾乎和所有的前列腺疾病相關,并不具有腫瘤特異性。在其他情況下,包括良性的前列腺增生(BPH)和前列腺炎都會引起PSA的升高。

    PSA在前列腺檢查中的作用

      由于PSA缺乏特異性,因而不能用于評價腫瘤的侵襲性,只能用于最嚴重的前列腺癌的檢測。通常PSA的參考值范圍為0~4ng/ml,但對于所有的男性和分析測試來說,這并不是絕對的Cut-off值。大約25%的前列腺癌患者PSA水平正常,而50%的良性前列腺疾病患者PSA水平升高。最近來自瑞士的研究數據表明,許多確診的前列腺癌患者中PSA的水平為1~3ng/ml,而這些腫瘤患者大多數有明顯的臨床癥狀。

      PSA的陽性預測值[檢測出的真陽性數除以檢測陽性總數(真陽性+假陽性)]在篩查人群中的干擾極低(30%)。另外,使用某些西藥和中藥的治療會降低血清睪酮的水平,使PSA的水平降低。

    PSA的參考值范圍

      使用年齡特異的參考范圍可以提高年青人和老年人前列腺癌檢測的特異性。對于年青人,建議使用2.5ng/ml作為參考值上限以提高早期檢測的靈敏度,但這樣會導致假陽性結果的增多。與此相反,對于老年人使用高的PSA參考值界限則會導致臨床顯著性前列腺癌的誤診,延誤了早期患者的治療。

      雖然沒有統一的意見,但一些專家傾向于在年青人中使用較低的PSA上限值,而在老年人中使用4ng/ml作為上限值。EGTM尚不建議使用年齡特異性參考值范圍,因為只有有限的根據年齡特異性參考值判斷點(小于4ng/ml)進行判斷的PSA檢測結果表現出臨床有效性。相反,NABC鼓勵使用PSA年齡特異性參考值范圍。然而由于對PSA用于極小腫瘤檢測的爭論,NACB也不建議使用低的PSA Cut-off值(2ng/ml)。

    PSA在前列腺癌篩查中的應用

      盡管PSA在臨床應用中具有局限性,但它仍然是目前最好的早期前列癌篩查指標,而前列腺癌的早期診斷對病人的成功治療至關重要。在前列腺癌的PSA檢測中,除了使用年齡特異性參考值范圍外,人們還試圖使用不同的實驗方法來提高PAS檢測的特異性,如:密度法、速率法、兩點法和測定游離PSA百分含量,但這些方法尚未廣泛使用。由于前列腺良性疾病中游離PSA而不是結合PSA水平升高,因此對于總PSA測定結果在灰區范圍4~10ng/ml的病人,考慮游離PSA的百分含量以減少一些病人不必要的活檢。 游離PSA的百分含量特別用于判定那些確實患有前列腺癌的患者,而不管其初次活檢結果是否陰性。游離PSA百分含量測定結果所指示的前列腺惡性疾病的高危病例,仍然需要根據多次的活檢結果進行確診。一些報道認為,

      游離PSA百分含量的檢測結果也可能具有預后顯著性,因為相對低水平的游離PSA百分含量與腫瘤更大程度的侵襲性相關。然而,另外一些人不同意這種看法。NACB和EGTM建議游離PSA的百分含量用于在高危人群(總PSA血清水平為4~10ng/ml,而直腸計數檢查(DRE)陰性)中區別診斷前列腺癌和良性前列腺疾病,但需要對游離PSA和總PSA測定結果的臨床判定界限進行驗證。 已有方法可以進行PSA和α1-抗糜蛋白酶復合物的定量分析,這相對于總PSA在一定程度上提高了檢測的特異性,但PSA復合物和游離PSA百分含量的作用是否等同尚有待證明。

    分析前注意事項

      NACB對用于PSA測定的標本的采集和處理作出如下建議:因為有許多因素都會影響PSA的含量,所以應確保在任何有關前列腺的活動之前進行血樣的抽取,也就是說,在射精后至少24小時(如果在24小時以內,應注意最后一次射精的時間)、前列腺炎癥消退、前列腺活檢、經尿道的前列腺切除后數周再進行游離PSA的檢測。

      由靜脈抽取的血樣應在3小時內離心分離出血清。血清樣本在冰箱中可保存24小時以上,但應于24小時內進行測定,否則就應將樣本凍存于 -20℃ 以下(最好在 -30℃ 以下避免結晶),長期保存溫度應在 -70℃ 以下。考慮到以上對樣本的要求在日常工作中可能較難達到,EGTM建議根據采集樣本時病人的情況而使用特定的分析參考值。

    分析和結果報告注意事項

      結果報告中應注明,單次PSA的檢測結果不能用于前列腺癌的診斷和判定,應該和物理檢查結合使用。

      結果報告中還應分別注明分析實驗的靈敏度和正常值參考范圍,并說明結果不能用作評判惡性腫瘤是否存在的證據,除非有另外一些檢測結果說明一定程度上升高的PSA水平不是由于良性前列腺組織疾病所引起的。報告中還應注明PSA分析(試劑、儀器)的生產商,并聲明測定結果不能和用其他方法得到的結果進行互換。

      對病人的治療后監測,單次PSA檢測結果不能用于前列腺癌復發的診斷。

      根部前列腺切除手術后,PSA的持續升高(基于多次PSA的檢測結果)指示疾病的復發,若用超靈敏度分析進行根部前列腺切除手術后的跟蹤隨訪(超靈敏度分析唯一的臨床應用),應對實驗的靈敏度進行驗證,并將其報告給臨床醫生,更重要的是要研制出質控品并達到要求的靈敏度。

      有些較低的檢測結果在生物學變異范圍內可能會變得很高,因此持續升高的PSA水平應該引起高度重視。EGTM的觀點是PSA超靈敏度分析實驗的結果不應用于決定臨床治療方案。

    前列腺癌早期診斷的指導原則

      美國癌癥學會頒布了前列腺癌早期診斷的指導原則。建議至少還有10年壽命的具有中等前列腺癌風險的男性從50歲開始每年進行一次直腸指檢(DRE)和血清PSA檢測。PSA是目前最好的早期前列腺癌生物化學檢測指標,但臨床應用中應與DRE相結合。對非洲-美洲人的后代以及有家族史的前列腺癌高危人群需從45歲開始進行篩查。非洲-美洲人的男性后代以及其他前列腺癌高危男性,其前列腺癌的發病要比其他男性早數年,并且更容易惡化。

      有明顯家族史的男性應從40歲開始就進行前列腺癌的篩查。建議對這些男性進行PSA的跟蹤檢測。PSA水平小于1μg/L的男性,可在45歲時開始檢測;PSA水平大于1μg/ml,但小于2.5μg/ml的男性,每年檢測一次;PSA水平≥2.5μg/ml的男性,應進行進一步檢查并且考慮活檢。

      以上指導原則不適用于一般人群的大規模前列腺癌普查。建議只有充分考慮檢測的利弊和局限性后再開展普查。最近也有人建議由病人決定是否進行前列腺癌檢查,并強調應詳細告知病人檢查的利弊、局限性和潛在的傷害。重要的是要區別診斷初發以及惡性前列腺腫瘤,應結合篩查結果對危險度進行適當評估,同時告知病人許多早期疾病的療效并不確切。

    PSA在病人管理中的作用

      前列腺癌的早期治療很復雜是因為在選擇最佳治療方案上有許多相互矛盾的因素。可以選擇對病人進行觀察、前列腺全切除或放射治療。對癌癥轉移病人通常采取某些形式的激素治療來加速雄性激素的去除,而對于那些激素無應答的病人則應進行化療。

      PSA對于前列腺癌病人不同治療階段的跟蹤監測(疾病監控、選擇合適的治療方案、估計預后和治療后監測)起著重要的作用。(游離PSA不提供臨床相關信息,不能用于前列腺癌的跟蹤判定)

      前列腺全切除是對已確診的器官疾病病人的一種治療方法,但評價疾病的程度和預測前列腺外科手術后的反應比較困難。已經嘗試用一些生物化學指標來估計器官疾病確診的可能性,但單獨使用PSA是沒有作用的。結合PSA、臨床狀況和Gleason積分可以對預測局限性前列腺癌的病理階段提供有用的信息。這些指標的預測的文獻已經出版,醫生們可以根據這些文獻來估計病情,決定是否需要進行根部前列腺切除手術。

      成功的外科手術后,PSA會下降到檢測不出來的水平,持續升高的PSA提示病情仍然存在。但外科手術后檢測不到PSA并不意味著病癥已被治愈,因為大約35%的病人外科手術10年內會檢測出PSA。根部前列腺切除手術后PSA水平的升高是疾病復發的信號,病情會在較短時間內有所發展。激素治療后,PSA不能一直反映腫瘤的狀況,因為盡管前列腺腫瘤仍然存在,但抗雄性激素治療會導致PSA水平的降低。

      目前臨床上將系列PSA檢測數據用于決定治療方案以及預后評價仍然是具有挑戰性的問題。并不是所有的具有生物化學復發指標的病人在一生中都會發病或發生腫瘤轉移,也不是所有的病人都需要進行治療。文獻報導的預測發生腫瘤轉移的時間的因素包括生物化學指標復發的時間、Gleason積分和PSA兩點法檢測結果。醫生可以用這些診斷參數將病人分為低危險性和高危險性兩類,分別予以選擇性治療。

      在臨床上,PSA檢測結果主要用于初次治療應答的監測和后續治療療效的評估。PSA的水平提供了患者外科手術或放射治療效果的基本信息,是疾病復發和腫瘤轉移的信號(在其他常規方法能夠做出診斷之前),并且對評價治療應答很有幫助。

      治療后PSA水平的監測有助于對病癥的存在情況進行判斷。有些無癥狀病人會在PSA水平升高后數月或數年發病,因此應對高PSA水平的無癥狀病人給予特別關注。在前列腺癌病人的病情進程中,PSA起著關鍵的監測作用,但也應結合病人的臨床狀況進行綜合考慮。

    前列腺癌病人治療的進展—PSA結合列線圖用于制訂治療方案

      用預后列線圖(計算機模式)結合PSA、Gleason積分和病人臨床狀況幫助制訂治療方案和提供治療后信息是前列腺癌治療的最新進展。對治療策略來說,預測是中心,列線圖可以對大多數病例的臨床情況和臨床效果提供目前最精確的、具有特異性的預測。

      對原發性前列腺疾病,列線圖可以幫助決定是否需要進行活檢和治療以及采取哪種治療方法可以使病人愈后良好,并通過對復發的危險度進行估計來提供預后信息。對具有生物化學復發指標(PSA升高)的病人,列線圖可以提示其是否需要進一步的治療并有助于治療方案的制訂。

      計算機模式提供的療效預測并非理想,但列線圖對于治療方案的制訂還是極為有用的。現有的療效預測模式有前列腺全切除術、三維等角放射療和近距放射治療。

    NACB和EGTM關于PSA在前列腺癌監床中應用的建議

    1. NACB和EGTM同意美國癌癥協會關于前列腺癌的診斷建議,不能單獨使用PSA,而應結合DRE對疾病進行評價。
    2. 對于很小的腫瘤,PSA的檢測會給出矛盾的結果,不建議使用低的Cut-off值(2ng/ml)。
    3. NACB強調每次PSA的分析測試應使用年齡和種族特異性參考值范圍,而EGTM不建議使用年齡特異性參考范圍。
    4. 當血清總PSA水平為4~10ng/ml,而DRE陰性時,建議使用游離PSA百分含量幫助區分BPH和前列腺癌,但需對各種情況下的游離和總PSA檢測結果的醫學判定界線進行驗證。
    5. 建議在前列腺擠壓前以及前列腺炎愈合數周后抽取血樣。
    6. 建議按下述要求進行樣本處理: 靜脈采血后三小時內進行離心,分離出血清并存放于冰箱內。 血清樣本在冰箱內可貯存24小時以上。 樣本應在采樣后24小時內進行分析測試,否則應凍存(至少 -20℃ 以下,最好 -30℃ 以下)。
    7. 超靈敏度實驗用于臨床時,建議對靈敏度進行驗證,并報告給臨床醫生。應建立該靈敏度水平的質控品并考慮實驗的生物學變異(低濃度的樣體可能會有很高的測定值)。
    8. 建議結果報告中應包括以下信息和說明: PSA和DRE結合使用 分析實驗的名稱 實驗的靈敏度

    經驗證的特定分析實驗的參考值范圍(應考慮參考值范圍人群的種族和地域差異)


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