傷寒(typhoid fever)是由傷寒桿菌引起的急性傳染病,典型的臨床表現包括持續高熱,腹部不適,肝脾腫大,白細胞低下,部分病人有玫瑰疹和相對緩脈.本病又稱為腸熱病(enteric fever).但本病的臨床表現主要系病原經血播散至全身全器官,而并非腸道局部病變所引起.
本病的病原是傷寒桿菌,屬沙門菌屬D族(組),革蘭染色陰性,呈短桿狀,長1～3.5μm,寬0.5～0.8μm,周有鞭毛,能活動,不產生芽胞,無莢膜.在普通培養基上能生長,在含有膽汁的培養基中生長較好.
傷寒桿菌隨污染的水或食物進入消化道后,一般可被胃酸殺滅,若入侵病菌數量較多,或胃酸缺乏時,致病菌可進入小腸,侵入腸粘膜,此時部分病菌即被巨噬細胞吞噬并在其胞漿內繁殖,部分則經淋巴管進入回腸集合淋巴結,孤立淋巴濾泡及腸系膜淋巴結中生長繁殖,然后再由胸導管進入血流而引起短暫的菌血癥,即原發菌血癥期,此階段病人并無癥狀,相當于臨床上的潛伏期.
傷寒桿菌隨血流進入肝,脾,膽囊,腎和骨髓后繼續大量繁殖,再次進入血流,引起第二次嚴重菌血癥并釋放強烈的內毒素,產生發熱,全身不適等臨床癥狀,出現皮膚玫瑰疹和肝,脾腫大等,此時相當于病程的第1～2周,毒血癥狀逐漸加重,血培養常為陽性,骨髓中傷寒桿菌最多,持續時間較長,故培養陽性率最高.病程第2～3周,傷寒桿菌繼續隨血流散播至全身各臟器與皮膚等處,經膽管進入腸道隨糞便排出,經腎臟隨尿液排出,此時糞便,尿液培養可獲陽性.經膽管進入腸道的傷寒桿菌,部分穿過小腸粘膜再度侵入腸壁淋巴組織,在原已致敏的腸壁淋巴組織中產生嚴重的炎癥反應和單核細胞浸潤,引起壞死,脫落而形成潰瘍,若波及病變部位血管可引起出血,若侵及肌層與漿膜層則可引起腸穿孔,此外,傷寒桿菌也可在其他組織引起化膿性炎癥如骨髓炎、腎膿腫、膽囊炎、腦膜炎、心包炎等.
病程第4周開始,人體產生的免疫力漸次加強,表現為體液免疫和細胞免疫功能增強,吞噬細胞作用加強等,傷寒桿菌從血流與臟器中逐漸消失,腸壁潰瘍漸趨愈后,疾病最終獲得痊愈.少數病例可能由于免疫功能不足等原因,潛伏在體內的傷寒桿菌可再度繁殖并侵入血流引起復發.
典型傷寒
典型的傷寒自然病程為時約4周,可分為4期:
(一)初期 相當于病程第1周,起病大多緩慢(75%～90%),發熱是最早出現的癥狀,常伴有全身不適,乏力,食欲減退,咽痛與咳嗽等.病情逐漸加重,本溫呈階梯形上升,于5～7天內達39～40℃,發熱前可有畏寒而少寒戰,退熱時出汗不顯著.
(二)極期 相當于病程第2～3周,常有傷寒的典型表現,有助于診斷.
1.高熱 高熱持續不退,多數(50%～75%)呈稽留熱型,少數呈弛張熱型或不規則熱型,持續約10～14天.
2.消化系統癥狀 食欲不振較前更為明顯,舌尖與舌緣的舌質紅,苔厚膩(即所謂傷寒舌),腹部不適,腹脹,多有便秘,少數則以腹瀉為主.由于腸道病多在回腸末段與回盲部,右下腹可有輕度壓痛.
3.神經系統癥狀 與疾病的嚴重程度成正比,是由于傷寒桿菌內毒素作用中樞神經系統所致.患者精神恍惚,表情淡漠,呆滯,反應遲鈍,聽力減退,重者可有譫妄,昏迷或出現腦膜刺激征(虛性腦膜炎).此等神經系統癥狀多隨體溫下降至逐漸恢復.
4.循環系統癥狀 常有相對緩脈(20%～73%)或有時出現重脈是本病的臨床特征之一,但并發中毒性心肌炎時,相對緩脈不明顯.
5.脾腫大 病程第6天開始,在左季肋下常可觸及腺腫大(60%～80%),質軟或伴壓痛.少數患者肝臟亦可腫大(30%～40%),質軟或伴壓痛,重者出現黃疸,肝功能有明顯異常者,提示中毒性肝炎存在.
6.皮疹 病程7～13天,部分患者(20%～40%)的皮膚出現淡紅色小斑丘疹(玫瑰疹),直徑約2～4mm,壓之退色,為數在12個以下,分批出現,主要分布于胸,腹,也可見于背部及四肢,多在2～4天內消失.水晶形汗疹(或稱白痱)也不少見,多發生于出汗較多者.
(三)緩解期 相當于病程第3～4周,人體對傷寒桿菌的抵抗力逐漸增強,體溫出現波動并開始下降,食欲逐漸好轉,腹脹逐漸消失,脾腫開始回縮.但本期內有發生腸出血或腸穿孔的危險,需特別提高警惕.
(四)恢復期 相當于病程第4周末開始.體溫恢復正常,食欲好轉,一般在1個月左右完全恢復健康.
其它臨床類型
除上述典型傷寒外,根據發病年齡,人體免疫狀態,致病菌的毒力與數量,病程初期不規則應用抗菌藥物以及有無加雜癥等因素,傷寒又可分為下列各種類型.
(一)輕型 全身毒血癥狀輕,病程短,1～2周內痊愈.多見于發病前曾接受傷寒菌苗注射或發病初期已應用過有效抗菌藥物治療者,在兒童病例中亦非少見.由于病情輕,癥狀不典型,易致漏診或誤診.
(二)暴發型 起病急,毒血癥狀嚴重,有畏寒,高熱,腹痛,腹瀉,中毒性腦病,心肌炎,肝炎,腸麻痹,休克等表現.常有顯著皮疹,也可并發DIC.
(三)遷延型 起病與典型傷寒相似,由于人體免疫功能低下,發熱持續不退,可達45～60天之久.伴有慢性血吸蟲病的傷寒患者常屬此型.
傷寒合并血吸蟲病時,起病多急,發熱常為弛張型或間歇型,肝脾腫大較著,嗜酸粒細胞在發熱期及極期顯著減少或消失,熱退后回升,常超過正常值,熱程可遷延1～2月.
(四)小兒傷寒 一般年齡越大,臨床表現越似于成人,年齡越小,癥狀越不典型.
學齡期兒童癥狀與成人相似,但多屬輕型.常急性起病,有持續發熱,食欲不振,腹痛,便秘,表情淡漠,嗜睡,煩躁鼻衄,舌苔厚,腹脹及肝脾腫大等,而緩脈及玫瑰疹少見,白細胞計數常不減少.病程較短,有時僅2～3周即自然痊愈.由于腸道病變輕,故腸出血,腸穿孔等并發癥也較少.
嬰幼兒傷寒常不典型,病程亦輕重.起病急,伴有嘔吐,驚厥,不規則高熱,脈快,腹脹,腹瀉等.玫瑰疹少見,白細胞計數常增多,并發支氣管炎或肺炎頗為常見.
(五)老年傷寒 體溫多不高,癥狀多不典型,虛弱現象明顯；易并發支氣管肺炎與心功能不全,常有持續的腸功能紊亂和記憶力減退,病程遷延,恢復不易,病死率較高.
復發與再燃
癥狀消失后1～2周,臨床表現與初次發作相似,血培養陽轉為復發,復發的癥狀較輕,病程較短,與膽囊或網狀內皮系統中潛伏的病菌大量繁殖,再度侵入血循環有關；療程不足,機體抵抗力低下時易見.偶可復發2～3次.再燃是指病程中,體溫于逐漸下降的過程中又重升高,5～7天后方正常,血培養常陽性,機理與初發相似.
化驗檢查:
(一)常規檢查
血白細胞大多為3×109/L～4×109/L,伴中性粒細胞減少和嗜酸粒細胞消失,后者隨病情的好轉逐漸回升.極期嗜酸粒細胞＞2%,絕對計數超過4×108/L者可基本除外傷寒.高熱時可有輕度蛋白尿.糞便隱血試驗陽性.
(二)細菌學檢查
①血培養是確診的論據,病程早期即可陽性,第7～10病日陽性率可達90%,第三周降為30%～40%,第四周時常陰性；
②骨髓培養陽性率較血培養高,尤適合于已用抗菌素藥物治療,血培養陰性者；
③糞便培養,從潛伏期起便可獲陽性,第3～4周可高達80%,病后6周陽性率迅速下降,3%患者排菌可超過一年；
④尿培養:病程后期陽性率可達25%,但應避免糞便污染；
⑤玫瑰疹的刮取物或活檢切片也可獲陽性培養.
(三)免疫學檢查
1.肥達氏試驗 傷寒血清凝集試驗即肥達反應陽性者對傷寒,副傷寒有輔助診斷價值.檢查中所用的抗原有傷寒桿菌菌體(O)抗原,鞭毛(H)抗原,副傷寒甲,乙,丙鞭毛抗原共5種,目的在于用凝集法測定病人血清中各種抗體的凝集效價.病程第1周陽性反應不多,一般從第2周開始陽性率逐漸增高,至第4周可達90%,病愈后陽性反應可持續數月之久.有少數病人抗體很遲才升高,甚至整個病程抗體效價很低(14.4%)或陰性(7.8%～10%),故不能據此而排除本病.
Widal試驗已沿用近100年,60年代曾有人對其特異性提出異議,認為其結果存在著混亂模糊的情況,非傷寒發熱性疾病Widal"s試驗也呈陽性結果,如各種急性感染,腫瘤,結締組織病性疾病,慢性潰瘍性結腸炎,均可出現陽性結果.Perlnan等認為無菌的結腸細胞和腸桿菌可能有共同的抗原,結腸粘膜損害所產生的抗結腸抗體與沙門菌菌體抗原起交叉反應,因此對肥達氏反應結果的判定宜審慎,必須密切結合臨床資料,還應強調恢復期血清抗體效價的對比,有人提出應用流行菌株抗原與國際菌株相比,陽性率可提高,建議用當地流行菌株取代國際標準菌株,以提高流行區域傷寒診斷的陽性率.
2.其他免疫學檢查
(1)被動血凝試驗(PHA):用傷寒桿菌菌體抗原致敏紅細胞,使之與被檢血清反應,根據紅細胞凝集狀況判斷有無傷寒特異性抗體存在,國內外報道陽性率90%～98.35%,假陽性率5%左右.鮑行豪等曾報道LSP-PHA對傷寒血培養患者的檢出率為89.66%,早期病人90.02%,臨床確診者為82.5%,且主要檢測的是特異IgM抗體,故可用于早期診斷.
(2)對流免疫電泳(CIE):本方法可用于血清中可溶性傷寒抗原或抗體的檢測,操作簡便,便于基層推廣,特異性較高；但敏感性較低,不同作者報道為24%～92%,主要受采集血清時間的影響,發病初期最易測出,故可用于傷寒的早期診斷.
(3)協同凝集試驗(COA):利用金葡菌的葡萄球菌A蛋白(SPA)可與抗體IgG的Fc段結合的原理,先用傷寒抗體致敏帶有SPA的金葡菌,然后與抗原發生反應,本試驗的陽性率在81%～92.5%,特異性為94%～98%,一般來說,其敏感性高于CIE,而特異性較CIE差.
(4)免疫熒光試驗(IFT):Doshi等用傷寒桿菌菌體Vi懸液作抗原進行間接免疫熒光抗體檢測,140例血培養陽性的傷寒患者134例(95.7%)陽性；394例對照者僅4例(1%)假陽性,目前有關本法的報道尚少,傷寒疫苗預防接種和其它沙門氏菌感染是否會影響本試驗特異性,尚需進一步研究.
(5)酶聯免疫吸附試驗(ELISA):ELISA的基本原理是用酶促反應的放大作用來顯示初級免疫學反應,既可檢測抗原,又可檢測抗體,用ELISA法檢測傷寒患者Vi抗原,靈敏性達1ng/ml,高于CoA法9100ng/ml,并可檢測到1∶1024稀釋后尿液中的Vi抗原.國內、外用ELISA檢測過臨床標本中的Vi抗原,V9抗原,LPS,H抗原等,敏感性在62.5%～93.1%,因檢測抗原的不同而異,多數在80%以上.杭州鮑行豪等應用ELISA同時檢測IgM和IgG抗體,LPS-IgM-ELISA的敏感性為91.38%,特異性為99.02%,LPS-IgG-ELISA分別為93.1%和98.02%,在傷寒的血清免疫學診斷方法中,ELISA方法簡便,快速,敏感,特異性高,是公認較好的一種診斷方法.
(四)分子生物學診斷方法
1.DNA探針(DNA Probe) DNA探針是用DNA制備的診斷試劑,用于檢測或鑒定特定的細菌,方法是用一段已標記的特定的DNA片段(探針)與標本中已變性的細菌DNA雜交,通過測定是否發生雜交反應來達到檢測目的,由于此探針是以細菌專有的特異性基因片斷制備,故特異性很高.用DNA探針對培養所得的傷寒桿菌進行檢測,敏感性需標本中達1000個細菌才能檢出.DNA Probe的特異性高而敏感性低,一般用于菌種鑒定及分離.
2.聚合酶鏈反應(PCR) PCR方法是80年代中后期發展起來的一種分子生物學方法,它能在數小時內在體外將目標基因或DNA片段擴增到數百萬倍,檢出率較DNA探針高100～10000倍,國外Jae HS等用PCR方法擴增傷寒的鞭毛抗原編碼基因,敏感度能檢出10個傷寒菌,特異性為100%,PCR方法因其高度敏感,易出現產物污染,所以控制PCR方法的假陽性及假陰性,是提高準確度的關鍵.
診斷和鑒別: 傷寒可依據流行病學資料,臨床經過及免疫學檢查結果作出臨床診斷,但確診傷寒則以檢出致病菌為依據.
(一)診斷標準
1.臨床診斷標準 在傷寒流行季節和地區有持續性高熱(40～41℃)為時1～2周以上,并出現特殊中毒面容,相對緩脈,皮膚玫瑰疹,肝脾腫大,周圍血象白細胞總數低下,嗜酸性粒細胞消失,骨髓象中有傷寒細胞(戒指細胞),可臨床診斷為傷寒.
2.確診標準 疑似病例如有以下項目之一者即可確診.
(1)從血,骨髓,尿,糞便,玫瑰疹刮取物中,任一種標本分離到傷寒桿菌.
(2)血清特異性抗體陽性,肥達氏反應“O”抗體凝集效價≥1∶80,“H”抗體凝集效價≥1∶160,恢復期效價增高4倍以上者.
(二)鑒別診斷 傷寒病早期(第1周以內),特征性表現尚未顯露,應與病毒感染,瘧疾,鉤端螺旋體病,急性病毒性肝炎等病相鑒別.
傷寒的極期(第2周以后),多數病例無典型傷寒表現,須與敗血癥,粟粒性肺結核,布氏桿菌病,地方性斑疹傷寒,結核性腦膜炎,惡組等相鑒別.
治療:
(一)一般治療與對癥治療
病人入院后,即按消化道傳染病隔離,臨床癥狀消失后每隔5～7天送檢糞便培養,連續2次陰性可解除隔離.發熱期病人必須臥床休息,退熱后2～3天可在床上稍坐,退熱后2周可輕度活動.
應給予高熱量,高營養,易消化的飲食,包括足量碳水化合物,蛋白質及各種維生素,以補充發熱期的消耗,促進恢復,發熱期間宜用流質或細軟無渣飲食,少量多餐.退熱后,食欲增加后,可逐漸進稀飯,軟飯,忌吃堅硬多渣食物,以免誘發腸出血和腸穿孔,一般退熱后2周才恢復正常飲食.
應鼓勵病人多進水分,每日約2000～3000ml(包括飲食在內),以利毒素排泄.如因病重不能進食者可用5%葡萄糖生理鹽水靜脈滴注.
有嚴重毒血癥者,可在足量有效抗菌治療配合下使用激素.常用氫化可的松25～50mg或地塞米松1～2mg,每日1次靜脈緩慢滴注；或口服強的松5mg,每日3～4次,療程不超過3天.
若傷寒合并血吸蟲病,尤其是急性血吸蟲病時,一般宜先用腎上腺皮質激素配合傷寒的病原治療,待體溫被控制,全身情況明顯改善后,才給予口服吡喹酮治療血吸蟲病.
對兼有毒血癥和顯著鼓腸或腹瀉的患者,激素的使用宜慎重,以免發生腸出血及腸穿孔.
(二)傷寒患者抗菌藥物的選擇
1.氟喹諾酮類藥物為首選,氟喹諾酮類藥物具有下列共同特點:①抗菌譜廣,尤其對革蘭陰性桿菌活性高；②細菌對其產生突變耐藥的發生率低；③體內分布廣,組織體液中藥物濃度高,可達有效抑菌或殺菌水平；④大多品種系口服制劑,使用方便；⑤因其影響骨骼發育,孕婦、兒童、哺乳期婦女慎用.目前常用的有氧氟沙星,劑量:300mg每日兩次,口服或200mg每8～12小時一次,靜滴,療程14天.環丙沙星,劑量:500mg每日兩次或每8小時一次,口服或靜滴,療程:14天.
2.頭孢菌素類 第二,三代頭孢菌素在體外對傷寒桿菌有強大抗菌活性,毒副反應低,尤其適用于孕婦,兒童,哺乳期婦女以及氯霉素耐藥菌所致傷寒.可用頭孢三嗪,劑量:成人1g,每12小時一次,兒童每天100mg/kg,療程:14天.頭孢噻肟,劑量:成人1～2g,每8～12小時一次,兒童每天100～150mg/kg,療程:14天.
3.氯霉素 劑量:為每天25mg/kg,分2～4次口服或靜脈滴注,體溫正常后,劑量減半.療程:兩周.注意事項:①新生兒,孕婦,肝功能明顯損害者忌用；②注意毒副作用,經常復查血象,白細胞低于2500/mm3時停藥.
4.氨芐(或阿莫)西林 劑量:成人2～6g/d,兒童每天100～150mg/kg,分3～4次口服或靜脈滴注.阿莫西林成人2～4g/天,分3～4次口服,療程:14天.注意事項:①本藥效果不太理想,故療程宜長,以減少復發及排菌.②一旦出現藥疹,應及時停藥.
5.復方新諾明 劑量:成人,2片每日兩次,兒童每天SMZ40～50mg/kg,TMP10mg/kg,一日二次,療程:14天.
(三)帶菌者的治療
1.氨芐西林(或阿莫西林) 劑量:成人氨芐西林4～6g/天或阿莫西林6g/天加丙磺舒2g/天,分3～4次口服,療程:6周.
2.氧氟沙星或環丙沙星 劑量:氧氟沙星300mg一日二次,環丙沙星500～750mg,一日二次口服,療程:6周.
(四)并發癥的治療
1.腸出血 ①絕對臥床休息,嚴密觀察血壓,脈搏,神志變化及便血情況；②暫停飲食,或進少量流質；③靜脈滴注葡萄糖生理鹽水,注意電解質平衡,并加用維生素K,安絡血,抗血纖溶芳酸,止血粉等止血藥；④根據出血情況,酌量輸血；⑤如病人煩躁不安,可注射鎮靜劑,如安定,苯巴比妥鈉,禁用瀉劑及灌腸；⑥經積極治療仍出血不止者,應考慮手術治療.
2.腸穿孔 除局限者外,腸穿孔伴發腹膜炎的患者應及早手術治療,同時加用足量有效的抗生素,如氯霉素或氨芐青霉素與慶大或卡那霉素聯合應用,以控制腹膜炎.
3.中毒性心肌炎 嚴格臥床休息,加用腎上腺皮質激素,維生素B1,ATP,靜注高滲葡萄糖液.如出現心力衰竭,應積極處理,可使用洋地黃和速尿并維持至臨床癥狀好轉,但病人對洋地黃耐受性差,故用藥時宜謹慎.
4.中毒性肝炎 除護肝治療外,可加用腎上腺皮質激素.
5.膽囊炎 按一般內科治療.
6.溶血性尿毒綜合征 ①控制傷寒桿菌的原發感染,可用氨芐青霉素或羥氨芐青霉素；②輸血,補液；③使用皮質激素如促腎上腺皮質激素,地塞米松,強的松龍等.尤對兒童患者可迅速緩解病情；④抗凝療法,可用小劑量肝素每日50～100u/kg靜注或靜滴,控制此征有顯著療效,也可用低分子右旋糖酐靜滴；⑤必要時行腹膜或血液透析,以及時清除氮質血癥,促進腎功能恢復.
7.DIC 給予抗凝治療,酌情輸血,并應用氨芐青霉素控制原發感染. 并發癥: 近年來國內傷寒的并發癥已顯著減少,但國外報道傷寒并發溶血性尿毒綜合征有增加趨勢,并發DIC者也不在少數,應引起警惕.
1.腸出血 為常見并發癥,發生率約2.4%～15%多見于病程第2～3周可從大便隱血至大量血便.少量出血可無癥狀或僅有輕度頭暈,脈快；大量出血時熱度驟降,脈搏細速,體溫與脈搏曲線呈交叉現象,并有頭暈,面色蒼白,煩躁,冷汗,血壓下降等休克表現.有腹瀉者并發腸出血機會較多.病程中隨意起床活動,飲食中含固體及纖維渣滓較多,過量飲食,排便時用力過度以及治療性灌腸等均可為腸出血誘因.
2.腸穿孔 為最嚴重的并發癥,發生率約1.4%～4%,多見于病程第2～3周.腸穿孔常發生于回腸末段,但亦可見于結腸或其他腸段；穿孔數目大多為1個,少數2～3個,也有報告多達13個者.腸穿孔的表現為突然右下腹劇痛,伴有惡心,嘔吐,冷汗,脈細數,呼吸促,體溫與血壓下降(休克期),經1～2小時后腹痛及其他癥狀暫時緩解(平靜靜).不久體溫又迅速上升并出現腹膜炎征象,表現為腹脹,持續性腹痛,腹壁緊張,廣泛壓痛及反跳痛,腸鳴音減弱至消失,腹腔內有游離液體,X線檢查膈下有游離氣體,白細胞數較原先增高伴核左移(腹膜炎期).腸穿孔的誘因大致與腸出血相同,有的病例并發腸出血的同時發生腸穿孔.
3.中毒性心肌炎 發生率3.5%～5%,常見于病程第2～3周伴有嚴重毒血癥者.臨床特征為心率加快,第一心音減弱,心律不齊,期前收縮,舒張期奔馬律,血壓偏低,心電圖顯示P-R間期延長,T波改變,S-T段偏移等.這些癥狀,體征及心電圖改變隨著病情好轉而恢復正常,但有報告傷寒痊愈1年仍遺留完全性房室傳導阻滯并曾一度發生阿-斯綜合征者.
4.中毒性肝炎 發生率約12.8%～60%,常見于病程第1～2周.主要特征為肝腫大,可伴有壓痛,少數(0.4%～26.6%)出現輕度黃疸,轉氨酸活性輕度升高,絮狀反應及濁度試驗一般正常.臨床容易與病毒性肝炎或阿米巴肝炎相混淆.隨著病情好轉,肝腫大及肝功能可于2～3周恢復正常,僅個別病例可因深度黃疸并發肝性腦病而危及生命.
5.溶血性尿毒綜合征 近年來國外報道的發病數有增加趨勢,達12.5%～13.9%,國內亦有零星報道.一般見于病程第1～3周,約半數發生于第1周.主要表現為溶血性貧血和腎功能衰竭,并有纖維蛋白降解產物增加,血小板減少及紅細胞碎裂現象.此征的發生與傷寒病情輕重,患者紅細胞G-6PD有否缺陷以及氯霉素應用無關,可能由于傷寒桿菌內毒素誘使腎小球微血管內凝血所致.
除上述并發癥外,傷寒桿菌所致肺部感染,急性膽囊炎,溶血性貧血,DIC等也可見到.