干細胞小境與腫瘤

　　腫瘤組織中存在極少量的具有自我更新、無限增殖和多向分化潛能的腫瘤干細胞， 正是這些腫瘤干細胞促使了腫瘤的發生和發展。目前認為腫瘤干細胞的產生可能有兩種途徑：一種是由于干細胞小境（微環境）的變化或基因突變使正常干細胞轉變為腫瘤干細胞；另一種是干細胞產生的快速增殖的前體細胞發生基因突變，使其繼續保持快速增殖而不進入分化成熟得狀態。更多地基因突變使這些僅部分分化而保持快速增殖的前體細胞逆分化為腫瘤干細胞。無論哪種途徑導致腫瘤干細胞的產生都與干細胞小境關系密切。

　　1、正常干細胞轉變為腫瘤干細胞

　　小境中的各種信號調控著干細胞的生物學行為，當信號產生異常使干細胞行為異常時可導致正常干細胞轉化為腫瘤干細胞。例如：骨形成蛋白（BMP）為小境中的干細胞提供抑制生長的信號。選擇性滅活小鼠體內的BMP受體可導致毛囊腫瘤、腸息肉和造血干細胞數量增加。Wnt為小境中的干細胞提供促進生長的信號，當Wnt與其受體Frizzled結合后，Wnt信號途徑被激活。若Wnt信號被異常激活，可導致毛囊腫瘤、腸腺瘤性息肉和骨髓白血病。小境中BMP 的生長抑制信號和Wnt的促進生長信號共同調控著干細胞的增殖。一旦平衡被破壞，就可能導致干細胞增殖失控從而轉變為腫瘤干細胞，并啟動了腫瘤的發生。

　　除了小境中的信號異常外，基因突變也是導致正常干細胞轉變為腫瘤干細胞的重要原因。例如某些基因突變導致干細胞依賴于小境調控的自我更新機制障礙，使干細胞的自我更新和擴增失去了小境的約束，導致干細胞轉變為腫瘤干細胞。

　　起源于正常干細胞的腫瘤干細胞可以分泌一些因子，募集小境細胞到腫瘤中來，結果導致干細胞小境的擴張。腫瘤干細胞也隨著干細胞小境的擴張而擴增。在腫瘤干細胞或小境微環境的影響下，小境中的細胞也進行擴增并發生一些基因的變異。腫瘤干細胞把已經變異的小境細胞募集在自己周圍，形成新的小境。新的小境為腫瘤干細胞提供自我更新的信號，腫瘤干細胞也很快適應了新的小境，在新的小境中進行自我更新并產生分化的腫瘤細胞。部分腫瘤干細胞還可以發展成為不依賴于小境而自發進行自我更新的腫瘤干細胞。上述過程很可能是腫瘤侵襲周圍組織，或遠處形成轉移瘤的重要機制之一。

　　2、部分分化的子代細胞逆分化為腫瘤干細胞

　　基因突變也可發生在短暫增殖的前體細胞（干細胞的后代細胞），這些短暫增殖細胞屬于部分分化細胞。基因突變使這些部分分化的短暫增殖細胞不再繼續分化為成熟細胞，但卻保留了快速增殖的能力。大量的快速增殖的未成熟細胞形成一個細胞池，在這個細胞池中發生的一些分子或基因事件使快速增殖的部分分化細胞逆分化為腫瘤干細胞。鄭州大學一附院腫瘤科馬望

　　已經離開干細胞小境部分分化了的子代細胞有可能回到小境，在小境微環境的作用下，重新返回干細胞狀態，這一過程稱為逆分化。在已分化細胞逆分化重新返回干細胞狀態的過程中，若小境的微環境發生異常或細胞基因發生突變，也會導致腫瘤干細胞的產生。

　　3、小境中干細胞遷移和動員與腫瘤侵襲和轉移之間的關系

　　正常干細胞的遷移和動員與腫瘤的侵襲和轉移的分子機制有些相似。一些因子在正常干細胞動員的過程以及腫瘤細胞侵襲轉移的過程中都是必須的。例如：前面提到的造血干細胞的活化和動員需要基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）水解細胞外基質成分。基質金屬蛋白酶9還可使干細胞因子從膜錨定狀態轉變為游離狀態，游離狀態的干細胞因子促使小境中造血干細胞活化和動員。而基質金屬蛋白酶家族也是惡性腫瘤侵襲和轉移過程中的關鍵分子。此外，造血干細胞和神經干細胞的遷移需要整聯蛋白，而整聯蛋白也參與腫瘤的侵襲和轉移。前面提到的趨化因子CXCL12及其特異性受體CXCR4在干細胞的動員中發揮著至關重要的作用，研究發現CXCL12與乳腺癌細胞的遷移也密切相關。因此，干細胞動員與腫瘤細胞侵襲和轉移在理論上可能有一定的聯系。