當癌細胞不能自己制造脂肪時，它們會吃的更多

知道癌癥下一步會做什么可以減少它對治療產生抵抗力。加拿大一項新的研究調查了癌癥是如何通過新陳代謝來克服治療的。

多倫多大學唐納利細胞與生物分子研究中心分子遺傳學教授Jason Moffat和文章主要作者研究助理Michael Aregger說：“新陳代謝使癌細胞獲得耐藥性，導致一些臨床試驗失敗，如果你知道細胞是如何適應擾動的，也許我們可以更具體地針對它們，以避免產生抗力。”

研究發現，當癌細胞無法制造自己的脂質時，它們會從自身環境中吞噬這些脂質，以確保這些基本的構建基塊的穩定供應。除其他作用外，脂質還充當細胞間通訊的燃料和化學信號。這項研究還分別由唐納利中心的大學教授和分子遺傳學教授Brenda Andrews和Charles Boone以及明尼蘇達大學雙城分校的計算機科學教授Chad Myers領導。

這項發表在《Nature Metabolism》雜志上的研究，是一次研究癌癥細胞在適應關鍵營養物質（如脂肪分子或脂質，這些營養物質構成了細胞的外層膜）短缺時的全局變化。

新陳代謝的轉變對于那些試圖通過減少脂質儲備來瞄準癌癥的制藥商來說可能是個壞消息。特別是，參與早期脂質合成的脂肪酸合成酶FASN的抑制藥物正在病人身上做試驗。

脂肪酸是較大脂質分子的前體，由于FASN水平升高，它們在許多癌癥中增加，這也與患者預后不良有關。

研究表明，FASN抑制劑的有效期可能很短，因為癌癥能夠找到另一種獲取脂質的方法。

“由于FASN在許多癌癥中被上調，脂肪酸合成是有希望的代謝途徑之一，”Keith Lawson說。“鑒于我們知道代謝過程中有很多可塑性，我們想確定和預測癌細胞可能克服脂質合成抑制的方式。”

為了阻止脂肪酸的合成，研究人員采用了一種人細胞系，從中去除了FASN編碼基因。利用基因組編輯工具CRISPR，他們從這些細胞中一個個刪除了大約18000個人類基因，以找到那些能夠彌補脂質生產停滯的基因。這種功能關系也被稱為“遺傳相互作用”。

數據分析由明尼蘇達雙城邁爾斯實驗室的一位博士后Maximilian Billmann完成，結果揭示當細胞缺乏脂肪時，數百種基因變得*。它們的蛋白質產物聚集成*的代謝途徑，細胞通過這些途徑從周圍環境中吸收膳食膽固醇和其他脂質。

自半個世紀前教科書上開始記載，細胞如何攝取膽固醇，這項發現獲得了諾貝爾獎，并激勵了轟動一時的他汀類藥物和許多其他藥物。但新的研究發現，這一過程的一個組成部分一直被忽視了。

這個基因僅被命名為C12orf49（因為它位于第12號染色體）。現在，研究人員重新將LUR1基因命名為脂質攝取調節因子1（lipid uptake regulator 1），并證明了它有助于打開一組直接參與脂質輸入的基因。

“這對我們來說是一個很大的驚喜，我們能夠確定一個新的組成部分，”Aregger說。“它是我們進行全局基因組相互作用研究的結果，我們以完全公正的方式確定了一個新的脂質攝取參與者。”

一個驚人的巧合是，在紐約和阿姆斯特丹獨立工作的其他兩個小組也將C12orf49與脂質代謝聯系起來，為該基因在這一過程中的作用提供了進一步的支持。紐約的研究小組同一期雜志上發表了他們的發現。

結合抑制LUR1或脂質輸入的其他成分，例如FASN可以治療癌癥。這種聯合療法被認為不太容易出現耐藥性，因為細胞必須同時克服兩個障礙——阻止脂質的產生和導入——突破這兩個障礙的概率較低。

“我們研究的治療背景是，除了針對脂質合成外，還應該針對脂質攝取，我們的研究突出了一些可能是候選基因的特定基因，”Lawson說。