從事凝血崗位多年，見過各種各樣的凝血因子缺乏的出血性案例，有拔牙出血不止而就診，后被確診是凝血因子Ⅺ缺陷癥；有因消化道出血而被檢查出是血友病乙的患者；也有因打架導致血腫遲遲難以消退，后被發現是Ⅷ因子缺乏惹的禍…
今天，想跟大家分享的是3個十分蹊蹺而且相似的因多個凝血因子缺乏而導致出血的案例，3名患者的凝血常規、凝血因子活性檢測結果幾乎如出一轍，治療上也是大同小異，遺憾的是直至患者出院，仍找不到導致出血的誘因，那么其背后的真相到底是什么呢？
現病史：患者女，51歲，因“牙齦出血3天，血尿2小時”收入我院血液科治療，入院時查血常規白細胞7.87×109/L，血小板225×109/L，凝血常規PT＞200秒，APTT 85秒，FIB 3.25g/L。 既往史：10年前因“排肉眼血尿5天”到我院住院，給予輸注血漿、止血、補充維生素K1等處理后好轉出院。否認“高血壓、糖尿病、心臟病、肝病”等病史，自訴有“青霉素”過敏史，無服用抗凝藥物，已絕經。 進一步完善實驗室檢查：肝腎功能（正常），凝血因子活性全套檢測。 體格檢查：雙側脛前皮膚可見散在暗綠色瘀斑，舌面粘膜下可見暗紫色血泡。 治療及轉歸：患者入院后給予補充維生素K1、止血等對癥治療，凝血障礙很快得以糾正，5天后患者好轉出院，出院后未返院復查。 現病史：患者女，62歲，因“牙齦出血5天，血尿半天”收入我院血液科治療，入院時查血常規白細胞13.33×109/L，血小板382×109/L，凝血常規PT＞200秒，APTT 95秒，FIB 3.75g/L。 既往史：5年前開始間斷出現輕微牙齦出血，未行診治。否認“高血壓、糖尿病、心臟病、肝病”等病史，無服用抗凝藥物，已絕經。 進一步完善實驗室檢查：肝腎功能（正常），凝血因子活性全套檢測。 體格檢查：全身皮膚未見皮下出血點及瘀斑，牙齒可見暗紅色血污，有少許活動性滲血。 治療及轉歸：患者入院后給予補充維生素K1、止血等對癥治療，凝血障礙很快得到糾正，7天后患者好轉出院。 出院一周后又再次出現牙齦出血和血尿，遂返院復查凝血常規如下：PT＞200秒，APTT 58秒，FIB 2.82g/L，患者再次出現凝血障礙，醫生要求患者立即住院治療，但遭到拒絕，后續不祥。 現病史：患兒，女，6歲，于私人診所拔牙后出血不止到我院口腔科門診就診，查血常規白細胞9.87×109/L，血小板346×109/L，凝血常規PT＞200秒，APTT 102.2秒，FIB 2.97g/L。為進一步診治，收入我院兒科治療。 既往史：患兒2年來無明顯誘因出現皮膚瘀點、瘀斑，數日后轉為暗紫色，分布無明顯規律性。 進一步完善實驗室檢查：肝腎功能（正常），凝血因子活性全套檢測。 體格檢查：額部、雙下肢可見散在性暗紫色瘀斑，呈類圓形，直徑0.5-2厘米不等，高起皮面，壓之不褪色。 治療及轉歸：患者入院后給予補充維生素K1、止血、營養支持、補液等治療，凝血障礙很快得到糾正，6天后患者好轉出院。出院12天后返院復查凝血常規如下：PT14.1秒，APTT 34.9秒，FIB 3.52g/L。
這是今年我們醫院收治的三個維生素K缺乏的典型案例，三個患者在剛入院時所檢查的凝血常規結果幾乎一模一樣，治療方面也是大同小異，都是及時給予維生素K1靜脈滴注和止血藥物的治療，患者的出血很快得到控制，凝血障礙也很快得到了糾正。
三個案例，在臨床醫生跟我預約凝血因子Ⅷ、Ⅸ活性檢測（我院只開展這兩個因子）的時候引起了我高度的關注，我覺得患者有可能是維K因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ缺乏，因此建議臨床不要只查因子Ⅷ、Ⅸ，最好送第三方檢測機構（金域醫學）做凝血因子全套活性檢測。
同時，將患者首次檢查的凝血標本即刻分離血漿，-80℃凍存，聯系第三方檢測機構，及時外送檢測。
針對患者的首次凝血常規結果，我給臨床提出一些診斷思路做參考：
? 患者不單單是內源性凝血試驗APTT延長，外源性的PT延長更加明顯，且已超出了儀器的最大檢測線性范圍，PTR（PT比值）遠遠大于APTTR（APTT比值），所以建議更多地去考慮外源性凝血途徑的問題；
? 患者FIB和TT是正常的，沒有肝病史，沒有服用抗凝藥物或使用大劑量抗生素，那么最有可能就是維K因子缺乏了。
接著，凝血因子全套活性檢測的結果證實了我的診斷思路是對的，三個案例都是維K因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ缺乏，四個因子的活性均極度降低，那么導致患者維K因子缺乏的誘因又是什么呢？
Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝內的生物合成需要維生素K的參與，故稱之為依賴維生素K凝血因子（依K因子）。由于缺乏維生素K所引起的因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ缺乏所導致的一系列癥狀，稱為依賴維生素K凝血因子缺乏癥。
維生素K的作用機制是使依K因子前體中的谷氨酸再羧基化轉變為γ-羧基谷氨酸后，才能與Ca2+結合，并通過Ca2+橋將它們連接到磷脂表面，形成因子Ⅹ轉化復合物和凝血酶。在缺乏維生素K的狀況下，這些過程受阻，從而出現凝血障礙和出血[1]。
維生素K缺乏的常見原因有吸收不良綜合征、口服抗凝劑（華法林等）、新生兒出血癥、偶因大劑量使用頭孢菌素或誤服鼠藥（干擾維生素K的利用）。
維生素K缺乏的臨床表現在不同年齡、不同病因中，略有差異。成人維生素K缺乏時可表現為皮膚瘀斑、粘膜出血、內臟出血等，新生兒出血癥可表現為較嚴重的腦間、顱內、胸腔和腹腔出血，也可有消化道、皮膚和鼻粘膜出血。
在實驗室檢查方面，維生素K缺乏以因子Ⅶ缺乏出現最早和最嚴重，其次是因子Ⅱ、Ⅹ，故以外源途徑的PT延長最為敏感。由于有因子Ⅸ、Ⅹ等的減少，故APTT也延長。
單從PT、APTT結果很難一眼就看出是哪個途徑的延長更為明顯，我們可以將PTR和APTTR這兩個比值進行比較。如果是PTR大于APTTR，那么要考慮是維生素K缺乏；如果是PTR小于APTTR，則要考慮是內源途徑或者是共同途徑因子的問題。
我們的這三個維K因子缺乏案例，兩個大人都出現牙齦出血和血尿的癥狀，6歲的女孩則表現為瘀斑的癥狀。凝血常規的PTR明顯大于APTTR，很明顯是維K因子缺乏的問題，因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活性均減低到只有個位數，那么是什么原因導致的獲得性維K缺乏呢？
三個患者均無基礎病史，無口服抗凝劑，無使用抗生素，最有可能的就是誤服鼠藥了。臨床醫生在與患者及患者家屬的多次溝通中，均未找到誤服鼠藥的來源，建議送檢血、尿標本到省職防檢測鼠藥濃度，但遭到拒絕。至此，三個患者直到出院，仍未明確導致維K缺乏的誘因。
近年來，各種醫學網絡交流平臺陸續報道了不少獲得性維K因子缺乏癥的案例，印象最深刻的是廣西醫科大學第一附屬醫院覃彩麗、張福勇老師報道的一個老年女性因反復血尿、牙齦出血，輾轉三家醫院治療，最后終于在第三家醫院確診是鼠藥中毒導致的維K因子缺乏（https://mp.weixin.qq.com/s/cW3lv0mFW5xcYgQpgNRdMA）。
覃老師、張老師他們的這個案例引發了我們的一些思考，我們的前兩個案例跟他們報道的案例從臨床癥狀、實驗室檢測的結果高度相似，會不會也是鼠藥中毒導致的呢？第三個案例的6歲女孩是家里的第7個孩子，父母很少陪伴在其身邊，由于還沒到上學的年齡，經常在戶外玩耍，會不會誤服了污染鼠藥的食物呢？
點評 凝血障礙的診斷分析除了依靠臨床表現、病史，更重要的是實驗室檢查，這就需要我們檢驗科醫生從專業的角度及時為臨床提供有效的指導。三個案例都是得益于檢驗與臨床的良好溝通，使危急而又復雜的凝血障礙得以迅速的得到診斷，患者得到及時有效的治療。
【參考文獻】
[1] 侯振江．血液學檢驗[M]．第3版．北京：人民衛生出版社，2010：288-289.
