D二聚體檢驗的那些事兒（二）

    應用價值

    自從1971年Wilson⑸等首先應用纖維蛋白降解產物用于診斷肺動脈栓塞（Pulmonary artery embolization PE）。D-二聚體的檢測在診斷肺動脈栓塞方面發揮了巨大的作用，隨著研究的開展和深入，臨床工作者對D-二聚體在肺動脈栓塞中的意義認識日益深刻。 用一些敏感性高的檢測方法，陰性的D-二聚體值對于肺動脈栓塞具有理想的陰性預告作用，其值為0.99⑹。陰性的結果可以基本排除肺動脈栓塞，從而可以減少有創的檢查，如通氣灌注掃描和肺動脈造影；避免盲目的抗凝治療。但是臨床醫生必須清楚的它的局限性和應用的指證⑺。抗凝治療后，D-二聚體的值會發生改變，因而影響D－二聚體作為診斷指標的準確性，Outuraud F等認為24小時抗凝治療后D-二聚體值平均下降25%，這25%的下降導致診斷的敏感性從95.6%下降到89.4%⑻。最新的一項研究結果表明，D-二聚體在診斷PE中的價值于血栓所在位置關系密切，在D-二聚體的診斷值在廠家推薦值0.5ug/mL的情況下，總的敏感性為81%，特異性為63%。D-二聚體的濃度和血栓的位置有關，在肺動脈干主要分支的濃度較高，而在次要分支的濃度較低。在大分支的敏感性為93%，小分支的敏感性為50%。雖然D-二聚體對于小分支血栓的診斷意義不夠明顯，然而其他檢查對于小的血栓同樣不明確，如肺動脈造影等⑼。對于這些小的血栓，只要D-二聚體是陰性的，在患者心肺儲備功能比較好的情況下，可以不采取抗凝治療。臨床隨訪的結果表明這樣做是安全的。Perrier和他同事在最近的一項研究中，對懷疑有PE和DVT的病人采取無創的診斷策略。在他們的實驗中，159名懷疑有PE而D-二聚體結果正常的病人沒有采取任何治療措施，對這些病人為期三個月的隨訪沒有出現血栓或者栓塞⑽；Hull和他的同事，627名懷疑DVT的而D-二聚體是陰性的患者，不采取任何抗凝治療，并對這些患者進行了為期六個月的隨訪，結果表明，這些患者只有12人（1.9%）發生了血栓和栓塞⑾。

    2.2 D-二聚體和深靜脈血栓中的應用

    D-二聚體在深靜脈血栓（Deep venous thrombosis DVT）中總的診斷價值和在PE中的診斷價值類似：陰性的D-二聚體可以基本排除DVT形成的可能。陽性的結果意義不大，特異性不夠強，很多疾病可以引起D-二聚體的升高。D-二聚體在DVT診斷中的敏感性為95%，特異性為40%，陽性預測值為48%，陰性預測值為95%⑿。Jack Hirsh等認為，陰性的D-dimer可以排除深靜脈血栓的可能性。聯合應用靜脈超聲檢查安全有效，能夠大大減少有創的順行靜脈造影檢查（曾被認為診斷深靜脈血栓的金標準）（13,14）；Bounameaux H⒂等的研究證實單一的D-二聚體檢查就可以排除門診1/3懷疑為DVT病人，從而大大節約醫療費用和時間。

    2.3 D－二聚體和惡性腫瘤的關系

    大量的文獻表明，腫瘤可以引起患者D-二聚體濃度升高，并且可以作為分期、預后等判斷標準。Masatoshi Oya等在一項研究中發現，結直腸癌患者的D-二聚體比良性疾病患者的明顯要高，術前的D-二聚體與腫瘤的病理結果和分期正相關。術前D-二聚體水平高的患者的術后生存期明顯要比低的患者短⒃。孔榮⒄等對128例惡性腫瘤患者進行D-二聚體測定。結果發現：急性白血病組、惡性淋巴瘤組、實體瘤組初發組分別較對照組明顯增高．有明顯差異（P<0.05），緩解期明顯低于初發期（P<0.05）；惡性淋巴瘤組隨分期不同D-二聚體水平不同，實體瘤轉移組明顯高于未轉移組，相比差異有顯著性（P<0.01）。Osamu Taguchi等⒅將全部肺癌的病人按照所有患者D-二聚體的中間值150mg/ul分成兩組，高D-二聚體組的生存率比低D-二聚體組低，并且這種預測因素排除了腫瘤分期、組織類型、腫瘤大小對生存期的影響⒆。推測腫瘤患者中高凝血狀態是和組織因子依賴的外原性途徑和非組織因子相關的腫瘤促凝作用有關。外原性途徑被認為是由宿主的單核細胞或者血管內皮細胞激活的（19,20）。非組織因子相關的腫瘤促凝作用被認為是直接激活因子X⒆。尿激酶（Urokinase plasminogen acticator）激活纖溶是腫瘤的另一個特征（21），腫瘤間質細胞分泌的u-PA由腫瘤細胞表面的u-PA受體結合，不僅激活纖溶酶原，造成纖維蛋白降解；而且激活蛋白水解酶，引起腫瘤宿主界面的基質分解，造成腫瘤的轉移和侵襲（22）。

    2.4 D-二聚體和心梗的關系

    國內于軍(23）等在一項臨床研究中發現 D－二聚體含量在急性心梗（Acute myocardia infarction AMI）患者中較正常組明顯升高（P<0.01）。使用尿激溶栓后。心梗組48h后D一二聚體含量均較前下降。Ridker PM(24）等人的一項研究發現：D-二聚體和缺血性心肌病密切相關，后者的發生率隨著D-二聚體濃度的升高而增加（P<0.01）。升高的D-二聚體預示著未來有較高的心梗的風險，但不是一個獨立的的預測因子（25，26）。

    2.5 D-二聚體和腦梗的關系

    Berge E等（27）在一項研究中發現：凝血的激活時腦梗中的一個獨立因素，D-二聚體的水平和腦梗的程度線性相關，不管是在入院時還是在出院后，都可以用來判斷腦梗患者的預后。Fattori B 等發現在單側的前庭癱瘓中D-二聚體也升高（28）。國內劉強等的研究發現，血漿D—二聚體水平高的患者，再次發作腦梗的幾率也相對較高（29）。

    2.6 D—二聚體和肝臟疾病中檢測的關系

    在肝臟疾病中，血漿D—二聚體的含量明顯增高，且與肝病的嚴重程度呈正相關（30)Wilder等測定59例急性和慢性肝病思者血漿D—二聚體，其中48例有不同程度的升高（31) 。Kruskal等對各種肝病患者進行D二聚體測定，發現肝硬化（12l一640mg/L）的患者（32）疾病中。晉光榮(33）等發現各型肝炎患者D二聚體水平明顯高于對照組并且具有顯著性差異（P；肝硬化組>；慢性肝炎組中，重度組>；急肝組>；慢性肝炎組，這可能與抗凝系統受損有關，抗纖溶酶及AT—Ⅲ等由肝臟合成，肝病時其合成減少，造成纖溶亢進，在纖溶酶激活下纖維蛋白和纖維蛋白原降解，其降解產物D—二聚體等明顯升高，因此D—二聚體的濃度可以作為一個判斷肝臟受損程度的標志。

    2.7 D—二聚體在其他一些疾病中的意義

    很多疾病，造成體內凝血系統和或纖溶系統的激活，從而造成D—二聚體水平的升高，而且這種激活和疾病的病期、嚴重程度和治療情況密切相關，因而在這些疾病中檢測D—二聚體的水平，可以作為疾病分期、判斷預后和指導治療的一項評判標志。

    2.7.1 D和胸主夾層的關系

    Thomas Weber在對有急性胸痛的病人作了一個前瞻性的研究，所有確診為胸主夾層的病人D都明顯升高，升高的程度和發病到實驗室檢查的時間與夾層的大小相關，但和病人的預后沒有關系（34，35）。

    2.7.2 D和系統性紅斑狼瘡的關系

    國內王福黨等的研究發現活動期SLE患者血漿D—二聚體明顯高于穩定期及健康對照組，穩定期明D—二聚體顯下降，活動期患者隨著病情的好轉和穩定，其血漿D—二聚體水平逐漸呈下降趨勢。可能與活動期患者處于高凝狀態和纖溶活化因而造成D—二聚體水平升高。提示D可以判斷SLE疾病活動性和臨床療效的指標（36）。

    2.7.3 D和腎病中檢測的關系

    國內諸葛洪(37）等在對47例兒童腎臟病患者及15例正常健康兒進行血漿D—二聚體和血FDP測定并對15例腎病患兒在應用抗凝治療前后作動態檢測。結果不同腎病患兒血D—二聚體值均高于正常幾組，其中以腎病組升高更為顯著（P<0．01）；15例腎病患兒動態檢測結果表明經過抗凝治療后血D一二聚體值下降并接近正常。結果提示：在無臨床栓塞表現的兒童腎臟病測定D—二聚體可間接預測高凝狀態存在，并可作抗凝藥物治療的依據和預后估計。D—二聚體結果提示三組病兒的D—二聚體值均高于健康兒組（P<0．05）。

    2.7.4 D和新生兒窒息檢測的關系

    國內張海英(38）等在一項研究中發現窒息組臍血D—二聚體值明顯高于正常對照組 (P<0．01）。而重度窒息組臍血D—二聚體值較輕度窒息組升高更為顯著（P<0．01）。

    2.7.5 D—二聚體和肺動脈高壓的關系

    D—二聚體檢測對于評估原發性肺動脈高壓病人有一定作用，有助于確定重癥高危患者：Shitrit等（39）報告血漿D－二聚體水平與紐約心臟病學會心功能分級（P=0．01）及肺動脈壓（P=0．03）呈正相關，與動脈血氧飽和度（P=0．03）及6分鐘行走距離（P=0．04）呈負相關。1年生存率也與血漿D－二聚體水平呈負相關（P=0．004），血漿二聚體水平較高者預后較差。血漿D－二聚體水平與性別、年齡、肺一氧化碳彌散量及心臟指數無相關性。

    2.7.6 D-二聚體和DIC的關系

    大量的臨床實踐證明，作為繼發性纖溶亢進的標志性物質，D-二聚體在DIC的診斷和病程監測上具有良好的應用價值。DIC是一種復雜的病理生理過程和嚴重的獲得性、全身性血栓-出血綜合征。其特點是體內凝血和抗凝機制失衡導致彌漫性小血管內血栓形成和繼發性纖溶亢進。在DIC形成早期即有D-二聚體升高，而且隨病程的發展，D-二聚體可持續升高達10倍以上。因此，D-二聚體可作為DIC早期診斷和病程監測的主要指標。另外，D-二聚體與FDP同時測定，可大大提高其診斷效率。

    2.7.7 D-二聚體和溶栓治療的檢測

    D-二聚體可作為血栓性疾病溶栓治療的特異性監測指標。在溶栓治療中，D-二聚體含量變化一般有以下特點：①溶栓后D-二聚體含量在短期內明顯上升，而后逐漸下降，提示治療有效；②溶栓后D-二聚體含量持續升高或下降緩慢，提示溶栓藥物用量不足；③溶栓治療應持續到D-二聚體含量下降至正常范圍。恢復正常的D-二聚體是停止溶栓的指征。需要注意的是，不同疾病的溶栓治療，D-二聚體峰值變化的時間有所不同。在急性心梗、腦梗溶栓后1～6h D-二聚體達到峰值，24h降至溶栓治療前水平；而在DVT溶栓治療時，D-二聚體峰值常出現在24h或以后。對于慢性期DVT患者，溶栓前D-二聚體含量高于正常，而溶栓后D-二聚體含量不升高，或迅速下降至正常范圍，說明此時僅有少量新鮮血栓形成，大部分為機化的陳舊血栓，溶栓常不能收到滿意效果。另外，溶栓治療結束后，應定期觀察一段時間的D-二聚體的變化以防血栓復發。[1]

    D和抗體的關系

    1983年，E1ms等人首先報道了用D—二聚體抗原制備的抗D—二聚體的單克隆抗體。目前國際上較為流行的抗D—二聚體的單抗有：D－DlC3/108，D—D3B6/22，D—D13及MA—15C5等。這些抗體不僅可以與血中存在的D—二聚體〔血栓降解物）特異性結合，也可與血栓中的交聯纖維蛋白（含有D—二聚體）結合。D—二聚體單抗的成功制備和應用為血栓性疾病的診斷與治療開辟了全新的領域（37）。

    3.1抗D—二聚體單抗的應用

    1 血栓導向溶栓劑 近年來，應用單克隆抗體和蛋白質連接技術，科學工作者制出了血栓導向溶栓劑。其基本原理是利用抗原〔D—二聚體〕和抗體〔抗D—二聚體單抗）之間的親和力，將抗血栓特異性成分的單抗與溶栓藥物相連接，形成抗體－溶栓劑復合體（38）。 其中的單抗如同導彈一樣，可攜帶溶栓劑特異地與血栓結合，使得血栓部位的溶栓劑高度聚集，從而增強對血栓的溶解作用。同時也避免了由于廣泛的纖維蛋白原降解所致地出血，克服了第1代和第2代溶栓藥缺乏纖維蛋白特異性和體內半衰期短等弊端。當前這種導向溶栓劑正作為纖維蛋白镕酶原激活劑的第3代產品而引起人們的重視（39）。Dewerchin等人的研究結果表明，單鏈尿激酶〔scu—PA）與MA—15C5復合物其溶解免頸靜脈血栓的效果是scu—PA的ll倍（40）。

    3.2血栓導向示蹤劑

    診斷體內血栓的方法有多種，但存在著特異性不強、敏感性不高等問題，能夠定位的診斷大多數是有創的。因此學者們利用D—二聚體只存在于交聯纖維蛋白及其分解產物中、而不見于非交聯纖維蛋白和纖維蛋白原中的原理，將抗D—二聚體單抗標記放射性核素，在抗體與抗原特異性結合過程中，可將放射性核素攜帶到血栓局部，再用放射性核素檢測儀監測體內放射性核素的分布，從而達到利用導向示蹤劑定位診斷血栓的目的。Bautovich等人用標記抗D—二聚體單抗〔DD-3B6/22），然后將锝－99—DD—3B6/22注入臨床已診斷為下肢深靜脈血栓（DCT）的20例患者血管內，之后在不同時間檢查病人體內放射性免疫復合物的分布。結果在注射后2、6h組，18病人在下肢血栓形成部位均有明顯放射免疫復合物顯示，其中1個病人經胸部掃描被證實合并有肺栓塞〔PE）。20個病人中有19人在此項檢測前已接受了肝素治療。射免疫復合物劑量末引起病人任何不良反應。作者認為這種血栓導向示蹤劑可作為無創性診斷DvT和PE的1種方法，并不受肝素治療的影響（41）。Ciavolella等人后來的實驗進一步證實，锝－99標記的抗D—dimer單抗，對靜脈血管診斷敏感性和特異性強，而且能夠定位診斷（42）。

    溶拴療效監測和評價

    國外已將D—二聚體檢測應用于溶栓的監測和評價，即在使用溶栓藥物后，通過ELISA等方法檢測血中D—二聚體的含量。隨著血栓的溶解，D—二聚體水平明顯升高，如溶栓藥已達到療效，則D—二聚體迅速升高后很快下降，如D—二聚體含量升高后維持在一定高水平或無明顯升高，則提示溶栓藥物用量不足。目前國內在此方面亦有不少研究。余靜等（43）人報道了3l例冠心病患者，其血漿D—二聚體含量均高于正常人，用尿激酶后，D—二聚體含量再度升高后下降。葉曉青等人以血中D—二聚體含量動態變化為指標，觀察了體外循環時抗纖溶藥療效，并以此來指導給藥濃度（44)。馬萬相等通過AMI溶栓再通組與未通組、未溶栓組的比較，發現再通組中D—二聚體濃度在溶栓開始后即迅速增加，但可在短時間內降低。未通組與未溶組D—二聚體變化不大（45）。 D-二聚體在陰性時可以基本排除DVT形成的可能。陽性的結果意義不大，特異性不夠強，并不能確診DVT，只是DVT發病過程中可能的表現指標，其臨床意義是檢測陰形時可排除DVT，陽性時并不能確診該病。從它的臨床意義來看，D-二聚體這一指標在DVT發病中意義不大，它不象AFP在原發性肝細胞癌中這么強有力的超強表達，具有診斷意義，而且，DVT診斷通過病史、臨床表現及彩超等檢查可以確診。從這一角度來看，D-二聚體甚至在DVT診斷過程中可以忽略，并非必檢指標。

    臨床應用的局限性

    臨床實踐

    臨床實踐發現，既往血栓患者的D-二聚體水平低于新近發生血栓的患者水平，小血栓的D-二聚體水平低于大血栓。因此，有一些時間較長的小血栓會出現亞臨床表現或陰性的D-D結果。D-二聚體監測對遠端血栓的敏感性低。高滴度的類風濕因子、雌激素治療、卵巢癌腫瘤標志物CA125等可引起D-二聚體水平假性升高。由于D-二聚體檢測的特異性較低（即針對某一疾病的診斷特異性），故在大多數情況下，只能作為輔助診斷或篩查項目。近年來對于D-二聚體陽性結果與臨床轉歸及預后價值的研究多為回顧性分析，樣本量較小，定量分析少，尚不具備普遍意義。雖然目前國內D-二聚體的檢測呈現迅速增長的勢頭，與方法學、質量控制、標準化以及臨床應用相關的問題還很多，需要我們去深入研究。[1]

    總結

    然而，D-二聚體卻對治療有指導作用，就本人對D-二聚體陽性的，已確診DVT的治療過程中，有一個體會，即D-二聚體陽性的DVT病人，對抗凝及溶栓敏感，近期療效好，但DVT容易復發，而D-二聚體陰性的DVT病人，對抗凝及溶栓一般敏感，但DVT治愈后復發率低，因此，從這一角度來說，如果有條件的話，DVT確診后檢驗一下這一指標可以指導治療，判斷預后。