其他考慮因素
研究需求和差距
對于BRCA1/2突變的風險評估和基因檢測的研究，主要側重于經由轉診中心高度選擇女性的近期療效。為了確定基于人群的風險評估和基因檢測的最佳策略，需要將研究更多關注于BRCA1/2突變的流行情況以及突變對于普通人群、不同種族和BRCA1/2突變相關血統的影響。由于風險評估主要基于家族史，因此需要進行更多研究以明確對家族史未知的女性應如何進行BRCA1/2突變風險評估。需要進一步開展研究包括針對風險篩查的方法和策略的效果比較試驗，以改善高危人群進行遺傳咨詢和BRCA1/2基因檢測的渠道。
了解采用何種方法來傳遞遺傳咨詢最有效，包括增加農村或其他資源受限地區遺傳咨詢獲得性的方法。臨床醫生和方案類型的比較試驗可以解決這些問題。基因檢測結果對個人及其親屬的影響有待深入研究，需要采用標準化方法和不同研究人群進行設計完善的調查。
擴大的遺傳性乳腺癌和卵巢癌易感性遺傳咨詢的患者或接受BRCA1/2突變檢測人群數據庫或注冊表，可以提供癌癥預測指標以及對干預措施反應的相關有用信息。此外來自不同社會經濟、種族/族裔群體的女性數據仍待補充。
對于攜帶BRCA1/2突變的女性，尚需對提高篩查頻率和降低乳腺癌風險藥物的有效性，干預年齡對改善長期預后的影響進行研究。該研究將增強基于遺傳風險信息所提供的干預措施的相對益處和危害的了解。
討論疾病的負擔
對于美國女性來說，乳腺癌是僅次于非黑色素瘤皮膚癌之后的最常見的癌癥，也是癌癥死亡的第二大原因。2017年，有252710名美國女性被診斷患有乳腺癌，其中40610名死于癌癥。在美國，卵巢癌是女性癌癥死亡的第五大原因。2017年，有22440名婦女被診斷患有卵巢癌，14080名因病死亡。據估計，BRCA1/2突變發生率在普通人群中為1例/300-500例女性，占乳腺癌病例的5%-10％和卵巢癌病例的15％。
BRCA1/2潛在有害突變的發生率在不同人種中存在差異。據估計，其發生率在普通女性人群中為0.2-0.3％，6.0％的女性癌癥患者在40歲以前發病，而德系猶太普通女性BRCA1/2突變的發生率達2.1％。在一項針對研究對象為具有乳腺癌或卵巢癌家族史而進行的薈萃分析顯示，BRCA1突變發生率為13.6％，BRCA2突變發生率為7.9％，而具有家族史的研究對象所攜帶的任意突變發生率為19.8％。
評價范圍
為了更新2013年的建議，USPSTF委托了系統性評價對從未被診斷患有BRCA相關癌癥的無癥狀女性以及已完成治療并且現在被認為沒有癌癥的既往診斷為乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌的人群進行風險評估、遺傳咨詢的婦女進行BRCA1/2 潛在有害突變檢測。USPSTF還審查了降低攜帶BRCA1/2 有害突變的婦女患乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌風險的干預措施，包括提高篩查頻率（如，更早期和更頻繁的乳腺X線攝影或磁共振成像[MRI]），藥物治療（如，他莫昔芬、雷洛昔芬或芳香酶抑制劑）和降低風險的手術（如，乳房切除術或輸卵管-卵巢切除術）。雖然男性乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和黑色素瘤與BRCA1/2 突變有關，但對于這些類型癌癥的討論超出了本建議的范圍。
家庭風險評估的準確性
USPSTF評價了家族風險分層工具的研究，這些工具可用于初級保健機構，以確定BRCA1/2 潛在有害突變的可能性。這些工具主要供未接受過遺傳性癌癥風險評估的醫療保健臨床醫生使用，以指導轉診至遺傳咨詢并進行更明確的評估。一般而言，這些工具可以獲得與BRCA1/2 突變可能性增加相關因素的信息，包括癌癥的家族史和個人史（包括癌癥類型和診斷年齡）以及血統（德系猶太）。由于風險評估主要基于家族史，因此對于未知家族史的女性應當如何評估BRCA1/2 突變風險尚不明確。
已在研究中驗證的模型包括安大略省家族史評估工具（表1），曼徹斯特評分系統（表2），推薦篩查工具（表3），譜系評估工具（表4），7-問題家族史篩查工具（表5），國際乳腺癌干預研究工具（也稱為Tyrer-Cuzick）（表6）及其變量表。USPSTF發現這些工具是臨床上有用的預測指標，可以將其人工轉化進行遺傳咨詢。與其他模型或研究中的基因檢測結果相比，盡管僅在一項研究中對某些模型進行了評估，這些工具的靈敏度估值介于77％到100％之間，受試者操作特征曲線下的面積介于0.68到0.96之間。USPSTF在對一項完整版BRCAPRO（遺傳咨詢師使用）進行評價后，緊跟著對另一項針對初級保健臨床醫生設計的精簡版BRCAPRO（如BRCAPRO-LYTE）的研究進行評估，發現該順序測試方案同樣可鑒定出與完整版BRCAPRO數量相當的BRCA突變攜帶者。USPSTF認為每一種風險評估工具都具有優勢和局限性，并且沒有充分的證據推薦任意一種優于其他。
遺傳咨詢、基因檢測和干預的有效性
為了解遺傳咨詢的全部益處和危害，USPSTF評價了關于測試前咨詢和測試后咨詢、BRCA1/2 突變測試和干預的研究。
測試前咨詢和測試后咨詢
USPST F評價了28項進行了測試前咨詢的研究。這些研究對與BRCA相關癌癥遺傳咨詢相關的心理不適進行評價，包括對癌癥的擔憂（17項研究），焦慮（13項研究）和抑郁（7項研究）。結果顯示，總體上測試前遺傳咨詢對乳腺癌的擔憂，焦慮和抑郁癥狀或有減輕或者沒有影響。其中22項研究檢驗了受試者通過測試前咨詢對癌癥風險的理解，大多數報告表明受試者理解力增加（14項研究），或認為測試前咨詢與風險的理解之間無關聯（6項研究），一項研究報告受試者理解力降低，另一項研究則顯示多樣性的結果。在5項研究中報道了遺傳咨詢對BRCA1/2 突變檢測意向影響，有4項研究表明檢測意向降低，有1項研究表明檢測意向增加。
雖然有幾項研究將管理方案的討論作為測試前咨詢過程的一部分，但沒有一項研究評估收到檢測結果后進行的咨詢的益處或危害。
BRCA1/2突變檢測
在一項研究對象為德系猶太血統女性和男性的高質量試驗（n = 1034）中，對基于人群的BRCA1/2 突變檢測與基于家族史的檢測結果進行了評估。結果顯示，與基于符合家族史標準的人群的檢測相比，基于人群的創始人突變檢測策略可以檢測到更多的BRCA1/2 突變攜帶者。然而，由于臨床結果沒有被報道并且并非所有研究對象都參與BRCA1/2 突變檢測，因此無法確定該策略的準確性。基因檢測通常可影響受試者的感知風險，BRCA1/2 突變攜帶者對患乳腺癌和卵巢癌的感知風險增強，而檢測陰性者的感知風險相對降低。
干預
研究可降低BRCA1/2突變攜帶女性癌癥風險的干預措施，包括更早期、更頻繁的癌癥篩查（如乳腺MRI或X線攝影）；使用降低風險的藥物（如，選擇性雌激素受體調節劑或芳香酶抑制劑）；和降低風險的手術（如，乳房切除術或輸卵管-卵巢切除術）。
USPSTF評價了11項使用選擇性雌激素受體調節劑和芳香酶抑制劑的隨機臨床試驗，盡管沒有一項是專門針對BRCA1/2突變攜帶女性的。薈萃分析的結果表明，使用他莫昔芬、雷洛昔芬和芳香酶抑制劑可顯著降低浸潤性乳腺癌的發病率。在5年治療期內，使用他莫昔芬后浸潤性乳腺癌發病率小于7例/每1000名女性（4項試驗），使用雷洛昔芬后浸潤性乳腺癌發病率小于9例/每1000名女性（2項試驗），使用芳香酶抑制劑后浸潤性乳腺癌發病率小于16例/每1000名女性（2項試驗）。在藥物頭對頭比較試驗中，他莫昔芬比雷洛昔芬更能降低浸潤性乳腺癌發病風險（相對風險RR:1.24 [95％CI，1.05-1.47]）。在提供長期隨訪數據的兩項試驗顯示，他莫昔芬停藥后降低患乳腺癌風險的時間至少可維持8年。所有藥物均可降低雌激素受體陽性浸潤性乳腺癌發病率，但對雌激素受體陰性浸潤性乳腺癌無影響。乳腺癌特異性死亡率和全因死亡率沒有降低。
在一項女性乳腺癌高風險者和BRCA1/2突變攜帶者的隊列研究表明，降低風險的手術如乳房切除術（6項研究）、卵巢切除術（7項研究）、或輸卵管卵巢切除術（2項研究）與乳腺癌或卵巢癌風險降低相關。雙側乳房切除術可降低乳腺癌發病率90％-100％，降低乳腺癌死亡率81％-100％。卵巢切除術可降低卵巢癌發病率81％-100％。一般來說，卵巢切除術或輸卵管-卵巢切除術與降低乳腺癌風險之間沒有關聯，但也有部分研究報道年輕女性（年齡<50歲）可通過此類手術降低乳腺癌風險。
USPSTF未發現有研究顯示出提高篩查頻率可對BRCA1/2突變攜帶女性發生BRCA相關癌癥的臨床結果產生益處。
遺傳咨詢、基因檢測和干預的危害
USPSTF評價了基因檢測結果對心理的影響。有九項研究評估了基因檢測后對乳腺癌的擔憂或心理困擾，其中7項研究表明擔憂增加，尤其是BRCA1/2突變攜帶者，另外2項研究則表明擔憂減輕；關于基因檢測與焦慮情緒關系的研究結果參差不齊，其中4項研究表明焦慮增加，2項研究表明焦慮減輕以及 6項研究顯示基因檢測與心理影響沒有關聯；還有兩項研究觀察到未經基因檢測的女性與被檢測女性相比，前者焦慮程度較高。在評估抑郁癥的8項研究中，沒有一項報道基因檢測后焦慮情緒會增加。
對乳腺癌和卵巢癌進行提高篩查頻率與假陽性結果、增加額外的影像學檢查以及對無癌癥女性采取不必要的手術存在一定關聯。在一項對具有BRCA1/2潛在有害突變或具有BRCA1/2突變一級親屬的女性進行回顧性分析發現，使用乳腺X線攝影篩查者比使用MRI篩查者更有可能增加額外的影像學檢查。在兩項研究中對研究參與者（18％-100％為BRCA1/2突變攜帶者）采用乳腺X線攝影和MRI的方法進行乳腺癌篩查以及檢查結果比較，研究發現MRI與假陽性率存在較高的相關性（MRI vs. X-ray假陽性率：第一輪篩查為14％ vs. 5.5％；P <.001122；另一項研究為15％ vs. 11％）。使用經陰道超聲對卵巢癌提高篩查頻率也表現出較高假陽性率（3.4％）。對于無癌癥的BRCA1/2突變攜帶女性進行的第二項研究表明，采取每年一次的經過陰道超聲和血清腫瘤標記物癌癥抗原125（CA125）篩查，診斷性手術率為55％。大多數女性進行MRI、乳房X線攝影或臨床乳腺檢查的篩檢后無焦慮癥狀，而被召回做額外檢查的女性則被報道出現短暫性焦慮。
在8項安慰劑對照試驗以及1項他莫昔芬和雷洛昔芬的頭對頭比較試驗中，研究報道了降低乳腺癌風險藥物的危害。與安慰劑相比，雷洛昔芬和他莫昔芬增加靜脈血栓栓塞癥風險。在頭對頭比較試驗中，雷洛昔芬引起的事件比他莫昔芬更少。他莫昔芬后與子宮內膜癌的風險升高有關（4例/每1000名女性），雷洛昔芬或芳香酶抑制劑則未觀察到此現象。與安慰劑或雷洛昔芬相比，他莫昔芬還可升高白內障的風險。他莫昔芬引起的最常見不良反應包括血管舒縮癥狀和陰道分泌物增多、瘙癢或干燥；雷洛昔芬的副作用包括血管舒縮癥狀和腿部痙攣。
在13項關于乳房切除術的研究和9項卵巢切除術或輸卵管-卵巢切除術的研究中報道了與外科手術干預相關的危害，其中大多數研究規模較小且結果參差不齊。乳房切除術的并發癥發生率為49％-69％，并發癥包括麻木、疼痛、刺痛、感染、腫脹、乳房硬化、出血、組織血腫、重建失敗、呼吸困難、血栓形成和肺栓塞。與卵巢切除術/輸卵管-卵巢切除術相關的術后并發癥包括出血、疼痛、感染和血腫形成，在一項研究中報道約1%-3%的女性發生此類并發癥。在另一項關于BRCA1/2突變攜帶者的小型研究報道了大多數女性出現血管舒縮癥狀惡化和性功能減退。有研究對接受降低風險乳房切除術后的女性（7項）和接受降低風險的卵巢切除術/輸卵管卵巢切除術后的女性（3項）的心理結果進行報道，通常報道的癥狀包括軀體形象不認可、性活動/滿意度減退、一般心理健康受抑（出現焦慮/抑郁癥狀）；然而，其中許多癥狀都是短暫。
凈收益大小的估計
有充分的證據表明，對于家族史或個人史與BRCA1/2基因有害突變風險增高相關的女性，進行風險評估、遺傳咨詢、基因檢測和干預措施將帶來適當的益處。
有充分的證據表明，對于家族史或個人史與BRCA1/2基因有害突變風險增高無關的女性，進行風險評估、遺傳咨詢、基因檢測和干預措施的收益甚微、甚至沒有。
USPSTF發現有充分的證據表明，進行風險評估、遺傳咨詢、基因檢測和干預措施可造成的危害僅為小到中等。
對于家族史與BRCA1/2基因有害突變風險增加相關的女性，USPSTF得出中度確定性結論是進行風險評估和轉診至遺傳咨詢，進一步考慮進行基因檢測、檢驗和干預措施所帶來的凈收益大于危害。對于家族史與BRCA1/2有害突變風險增高無關的女性，USPSTF得出中度確定性結論是進行風險評估和轉診至遺傳咨詢，進一步考慮進行基因檢測、檢驗和干預措施所帶來的危害大于益處。
證據如何符合生物學解釋？
BRCA1和BRCA2基因是腫瘤抑制基因。這些基因的有害突變與遺傳性乳腺癌和卵巢癌有關。遺傳性BRCA1/2潛在有害突變的攜帶者罹患乳腺癌、卵巢癌和其他類型BRCA相關癌癥的風險大大增加。基因檢測能夠識別這些突變。可通過數種可行的方式來降低突變攜帶者的患癌癥的風險。
回應公眾意見
本建議的草案于2019年2月19日至3月18日在USPSTF網站上發布，以征詢公眾意見。在回應公眾意見時，USPSTF就有關風險評估的語言進行解釋，并納入了有關建議中所用風險評估工具的其他信息。還重新整理語言，申明該建議包括已經完成治療并被認為治愈的、具有BRCA相關癌癥個人史的女性。
公眾意見要求將正在考慮的人群擴大到包括其他BRCA相關癌癥，如胰腺癌、黑色素瘤、前列腺癌以及男性乳腺癌。USPSTF認可BRCA1/2突變與胰腺癌、前列腺癌和黑色素瘤等癌癥存在關聯。然而，該建議的范圍僅限于預防乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌，因為已得到證實預防上述癌癥可獲得凈收益。USPSTF沒有對男性有關風險評估、遺傳咨詢和基因檢測的益處或危害的證據進行評價。
一些公眾意見要求對與較新的基因檢測方案有關的建議進行修改。包括使用多種基因測試板以及使用直接面向消費者的測試，在本建議中補充包括與癌癥風險增加相關的其他基因突變（如，TP53，ATM，PALB2）。USPSTF承認，多基因檢測平臺的渠道越來越多，然而多基因平臺中鑒定出的病理性突變的臨床意義需要進一步研究。同時鑒于這些突變的人群發生率相對較低，目前考慮的證據僅局限于有中度外顯率的基因。USPSTF的建議是側重于BRCA1/2突變，因為其突變發生頻率更高且這些發現需要臨床處理。USPSTF未發現使用直接面向消費者測試的益處或危害的證據。目前國家綜合癌癥網絡指南建議，在專業遺傳知識的背景下可于測試前和測試后提供多基因檢測。USPSTF著重強調，凈收益依賴于配合檢測結果的遺傳咨詢，包括直接面對消費者的測試結果。
對舊版USPSTF建議進行更新
在2005年和2013年，USPSTF建議將家族史與BRCA1/2基因潛在有害突變風險增加相關的女性轉診至遺傳咨詢和評估檢測結果。它還建議不要對家族史與BRCA1/2基因潛在有害突變風險增加無關的女性進行常規轉診至遺傳咨詢或常規進行BRCA1/2突變檢測，本建議聲明與USPSTF之前的建議保持一致。
自2013年以來，BRCA1/2基因突變檢測的有效性已經建立，并且對既往評價的干預措施（如降低風險的藥物和手術）的潛在益處和危害通過長期隨訪已研究透徹。此外，對新的影像技術（乳腺MRI）、外科手術（輸卵管-卵巢切除術而非單純卵巢切除術）以及藥物（芳香酶抑制劑）進行了更多的研究。更新后的建議擴大了符合篩查條件的人群，包括納入已完成治療并且現在被認為沒有癌癥的既往診斷為乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌的女性；更明確地將BRCA1/2突變（即，德系猶太的創始人突變）相關的血統作為一項風險因素。
其他建議
國家綜合癌癥網絡為遺傳咨詢和基因檢測提供了具體標準。美國醫學遺傳學會和美國臨床腫瘤學會建議，僅在個體患有個人或家族癌癥史提示遺傳性癌癥易感性時才對BRCA1/2突變進行檢測，該檢測可以得到充分解釋，結果將有助于管理。美國婦產科醫師學會建議，進行遺傳性癌癥風險評估并在必要時轉診給癌癥遺傳學專家。婦科腫瘤學會建議，基于個人或家族病史對癌癥遺傳易感的個體應該接受遺傳咨詢。美國乳腺外科醫師協會建議，具有乳腺癌病史的所有患者都可以進行基因檢測。國家健康和護理卓越研究所建議，醫療保健專業人員除了多數情況下積極尋找和確認患者的乳腺癌家族史外，還應當回應患者的擔憂。建議在某些情況下，包括當患者對其乳腺癌親屬擔憂時，在初級保健機構中應當采用一級和二級家族史來評估風險。如果家族史中危險因素被確定，建議轉診至二級保健機構。歐洲腫瘤內科學會遵循國家健康和護理卓越研究所的初步風險評估建議以及實行遺傳咨詢和檢測的時機決策。
【翻譯來源】
JAMA. 2019;322(7):652-665. doi:10.1001/jama.2019.10987
參考文獻和表（略）