肺動脈高壓的危險分層與處理策略（二）

二、肺動脈高壓處理策略

??自2015歐洲指南系統總結PAH患者一般性治療以來，尚無進一步更新。目前，PAH患者抗凝治療尚存爭議，應在個體化風險評估的基礎上決定是否行抗 凝治療。此外，指南建議可鼓勵PAH患者適量運動，避免運動過量。已長期不能耐受運動的患者，如果在靶向藥物治療基礎上病情較為穩定，可建議其在醫師指導 下適量運動。近期多項研究表明，PAH患者可從運動中獲益[3,5,17]。

??為獲取PAH患者的綜合流行病學資料，目前國內外已廣泛開展多個級別的PAH臨床注冊研究，上述研究為劃分不同類型PAH病因、評估疾病預后、明確高 危因素、評價治療效果及患者依從性等提供了重要幫助。多項研究結果已相繼完成成果轉化應用于臨床實踐，成為指導臨床用藥的重要參考。目前，累計已有40余 項針對PAH靶向治療的隨機對照研究發表以及多種靶向藥物上市，但PAH治療仍是臨床工作中的難點[5]。

??目前，PAH靶向治療藥物仍為針對三條經典通路的抑制劑或激動劑，包括活性減弱的前列環素、一氧化氮（nitric oxide，NO）通路，以及活性增強的內皮素通路。上述三條通路均可顯著影響血管內皮功能，其表達和活性失調可導致遠端肺動脈阻塞性增殖性病理改變，如 不及時治療，最終可致心力衰竭甚至死亡。臨床上使用的前列環素類似物及其受體激動劑、磷酸二酯酶5抑制劑（phosphodiesterase type 5 inhibitors，PDE5is）、鳥苷酸環化酶激動劑以及內皮素受體拮抗劑（endothelin receptor antagonist，ERA）等藥物均為針對上述三條通路發揮作用，以糾正其功能失調。2003年意大利威尼斯召開的第3屆世界PAH大會首次將上述三 種類型靶向藥物準入臨床治療指南[18]。過去近20年來，PAH藥物治療進展迅速，這些進展并非緣于新的致病信號通路的發現，而應歸功于基于以上三條信 號通路的新型靶向藥物的研發、聯合治療策略的驗證以及以臨床療效系統評價為基礎的用藥方案調整。AMBITION研究證實[19]，起始聯合應用安立生坦 與他達拉非治療PAH患者，臨床事件發生風險僅為兩種單藥治療組的50％，且可顯著降低PAH再住院率。2015歐洲指南明確指出[3]，PAH患者治療 策略應以其首診病情等基線資料為依據，且后續用藥調整應根據前期治療效果進行決策。

??（一）PAH臨床注冊研究時間軸及簡要特點

??迄今為止，已有40余項PAH靶向藥物注冊研究公開發表，上述研究共納入患者9000余例[5]。首項注冊研究應追溯到上世紀80年代，由美國NIH 啟動，該研究以獲取肺高壓患者自然病史、治療方案及發病機制等詳細資料為目的。結果表明，該病預后與血流動力學嚴重程度有關，因當時尚無有效治療藥物，患 者預后差[1]。目前已發表的研究中受試對象治療背景不同且治療策略多樣，為臨床工作中不同患者具體情況的處治提供了重要依據。

??近年來，PAH靶向治療RCT研究設計的重要進展為主要終點事件由6MWD等短期關聯指標向臨床病情惡化或心力衰竭等長期臨床有效性評價指標轉變。這一轉變顯著增加了PAH靶向藥物治療有效性結論的證據水平[5]。

??近期發表的一項薈萃分析研究[20]共納入25項單藥對比安慰劑RCT研究中的3839例無治療背景的PAH患者，結果表明，PAH單藥組死亡率顯著 降低約44％。另一項研究[21]納入17項序貫聯合治療對比單藥治療RCT研究的4095例患者，結果表明，序貫聯合治療可顯著降低臨床病情惡化風險， 但并未降低死亡率。

??目前，靶向藥物RCT研究主要針對IPAH、遺傳性PAH以及藥物相關PAH患者，亦有部分研究針對結締組織病相關PAH、艾森曼格綜合征相關PAH 及矯正性先天性心臟病相關PAH患者。上述RCT研究的主要血流動力學入選標準為：肺動脈楔壓≤15mmHg、平均肺動脈壓≥25mmHg、肺血管阻 力＞3woods。目前，對于未完全滿足上述入選標準的患者，尚不能明確PAH藥物治療的有效性/安全性比值是否能使其獲益。

??綜合已發表PAH靶向藥物RCT研究結果，可得出以下結論[5]：

??1. 對于無治療背景患者，起始單藥治療可顯著改善患者運動耐量、血流動力學指標及預后；

??2. 對于首診PAH且未接受治療的患者，與起始單藥治療相比，起始序貫聯合治療可顯著改善患者臨床癥狀、運動耐量及預后；

??3. 對于已接受治療的患者，與繼續維持單藥治療方案的患者相比，序貫聯合治療可顯著改善患者運動耐量、血流動力學指標及預后。

然而，以上PAH注冊研究存在三點重要偏倚，包括：1）生存偏倚，源于選擇偏倚，將隨訪患者生存率評估方案用于首診患者時，常高估其生存率；2）時間偏移，源于PAH患者終點事件可能并未發生在隨訪過程中；3）隨訪過程中患者脫落[1]。

??（二）PAH診療策略

??以2015歐洲指南為基礎，2018年第6屆世界PAH大會進一步修訂完善了PAH標準診療流程。需注意，該診療流程并不適用于其他類型PAH患者，尤其是左心疾病或肺部疾病所致PAH。

??起始階段：

??1. 無治療背景的PAH患者首診后，建議開始一般性及支持性治療。

??2. 對于IPAH、遺傳性PAH、藥物及毒物相關PAH患者，行急性肺血管擴張試驗，明確其對鈣離子通道拮抗劑（calcium channel blockers，CCBs）的反應性。急肺試驗陽性患者應給予大劑量CCBs治療，3－6個月后再評估[22]。CCBs治療反應性良好的標準是， CCBs單藥治療至少1年，患者WHO心功能分級維持在I－Ⅱ級且血流動力學指標較前改善。而CCBs治療反應性差的患者應接受指南推薦的急肺試驗陰性患 者PAH靶向藥物治療。

??3. 急肺試驗陰性且危險分層為低危或中危的患者，應接受起始聯合治療，指南建議選用ERA+PDE5is口服聯合治療[23,24]。

??4. 某些特殊類型PAH患者，因起始聯合治療有效性/安全性尚不明確，建議采用起始單藥治療。

??起始單藥治療策略：

??1. 因缺乏單藥對比研究數據，目前，尚無循證醫學證據導向的單藥治療一線用藥推薦。具體用藥應結合多種因素，包括用藥途徑、藥物副作用、與患者已有背景治療之間的相互影響、患者意愿、并發癥、醫生經驗以及費用等。

??2. 對于急肺試驗陰性、無治療背景且為高危分層患者，推薦采用起始聯合治療，包括靜脈用前列環素類似物等。因作為單藥應用即可顯著降低PAH高危患者死亡率，首推靜脈用依前列醇。此外，亦可考慮其他起始聯合治療方案或肺移植。

??隨訪階段：

??1. 如初始治療方案可在3－6個月內將患者危險分層降至低危或維持低危層級，應繼續應用該方案并制定長期隨訪計劃。

??2. 如初始聯合治療結果仍為中危層級，應上調治療強度至三藥聯合；如初始治療方案為單藥治療，應上調至雙藥聯合。證據較充分、推薦等級較高的治療方案包括：馬 昔騰坦+西地那非[25]、利奧西呱+波生坦[26]、司來帕格+ERA+PDE5is[27,28]。前列環素類似物也應在考慮范圍內。需注意，不推薦 利奧西呱+PDE5is的聯合治療方案[29]。必要時應考慮肺移植。

??3. 如初始治療方案治療效果較差，患者仍為高危層級，應靜脈給予最大劑量前列環素類似物治療。必要時行肺移植。

??4. 如第二階段在3－6個月內治療效果明顯，患者可維持在低危層級，應繼續該方案并強調定期隨訪。

??5. 如第二階段治療結果為中危或高危層級，應上調治療藥物至最大劑量，包括皮下或靜脈用前列環素類似物（建議高危患者選擇靜脈途徑）。對于 ERA+PDE5is或利奧西呱雙藥聯合治療但仍處于中危層級的患者，建議加用司來帕格[27]。對于應用包括司來帕格在內的三藥聯合治療的患者，若仍為 中危層級或進展至高危層級，應建議選擇皮下或靜脈用前列環素類似物進行替代。必要時行肺移植。

??6. 患者在隨訪中由低危進展至中危甚至高危時，結合已有初始治療方案，應采用雙藥聯合或三藥聯合治療，或上調至最大用藥劑量。

??7. 對于三藥聯合治療且已上調至最大用藥劑量但治療效果仍不滿意的患者，應建議肺移植治療，且優先考慮中危或高危患者，根據當地器官捐獻政策及平均等待時間進行具體調整。

??8. Hoeper等[30]報道了需轉入重癥監護室接受高階治療的重度右心功能衰竭患者的具體方案及流程。

??9. 對于已接受最優化治療但病情仍持續進展的患者，應考慮球囊擴張房間隔造口術作為姑息或橋接治療方案。

??（三）PAH轉換及并發癥治療

??因藥物不良反應或患者依從性差等原因，醫生可能建議PAH患者由一種靶向治療方案轉換至另一種。對于未達到治療目標的患者，轉換治療主要指上調藥物劑 量。而對于藥物治療反應過度的情況，需下調用藥劑量作為轉換治療手段。由皮下或靜脈用前列環素類似物轉換至口服或吸入時，其轉換效果尚存爭議。如化驗檢查 提示肝功能受損，需停用波生坦，并轉換為對肝功能影響較小的安立生坦或馬昔騰坦[31]。為提高治療依從性并避免影響治療效果，推薦由司來帕格或皮下/靜 脈用前列環素類似物轉換至口服/吸入用前列環素類似物。目前，尚無證據表明由西地那非或他達拉非轉換為利奧西呱可改善療效。

??近期，SERAPHIN及GRIPHON研究均表明[32]，可根據并發癥相關性PAH患者再住院率增加情況預測患者預后或死亡率，因此，有效預防并 發癥發生或治療PAH相關并發癥對于患者預后十分重要。2015歐洲指南已對心律失常、咯血及肺動脈擴張相關并發癥的診斷和治療提出相應指導意見。近期一 項研究報道合并左主干重度狹窄的PAH患者行冠脈支架植入術治療，預后較好，提示該類并發癥應予足夠重視及積極治療。

??（四）PAH靶向治療現狀及進展

??目前，因PAH尚無法治愈，且預后較差，根據前期治療經驗，指南建議采用起始或序貫聯合治療等較為積極的靶向治療方案[1]。然而，近期幾項注冊研究 證實，大多數患者目前仍采用單藥治療。COMPERA研究表明，僅17％的PAH患者首診3個月內應用PAH靶向藥物起始聯合治療方案。而在隨訪患者中， 約41％的患者在治療開始3個月到2年內采用聯合治療。在高危患者中，盡管指南明確提出建議該類患者采用聯合治療方案及靜脈用前列環素類似物治療，但目前 僅27％的首診患者及36％的隨訪患者應用聯合靶向藥物治療[14]。SPAHR研究群體中，約44％的PAH高危患者將聯合用藥作為一線治療方案 [13]。ASPIRE研究也報道了類似結果，僅少數患者采用聯合治療方案[33]。然而，多種因素可能影響上述研究結果，包括患者PAH靶向藥物用藥條 件、不良反應、隨訪過程中數據采集時間點等。此外，老年PAH患者是否能從聯合治療方案中獲益仍不明確。同時，尚需進一步研究評估聯合用藥方案遠期治療效 果以及何種方案療效最佳。