新冠疫苗進入臨床！盤點注射、吸入、口服三種方式的優勢

　　專注口服藥物遞送系統開發的 Oramed Pharmaceuticals公司表示，將于8月初在以色列開展其口服新冠疫苗的臨床試驗。

　　此款口服新冠疫苗由Oramed與美國Premas Biotech公司合作開發，分別采用Oramed的口服給藥技術和Premas的疫苗技術。

　　Oramed稱，該疫苗針對三種 SARS CoV-2 病毒表面蛋白質，除了常用的S蛋白外，還包括兩種不易發生突變的結構蛋白（包膜蛋白和膜蛋白），從而使疫苗對當前和未來變種病毒都具有潛在的預防效果。

　　此前，美國Vaxart公司的口服新冠疫苗已完成Ⅰ期臨床試驗，同時分別達到了免疫原性和安全性的主要及次要終點。預計于今年下半年進入Ⅱ期臨床。

　　我們經常把疫苗稱作“預防針”，可見注射是疫苗最常見的給藥途徑。除了注射劑，新冠疫苗中還有兩種給藥方式，一種就是上面提到的口服疫苗，另一種是吸入式疫苗。目前康希諾/軍事醫學研究院生物工程研究所陳薇院士團隊和萬泰生物/香港大學/廈門大學的吸入式疫苗正在開發，均已進入Ⅱ期臨床。

　　三種給藥途徑各自有什么優勢？這篇文章作簡單梳理。

　　注射給藥

　　肌內注射和皮下注射是目前多數疫苗采用的給藥方式。新冠疫苗大多采用肌內注射的方式給藥。肌內注射有什么優勢？疫苗為什么不能像輸液一樣采用起效最快的靜脈注射方式？

　　首先，血液中存在大量的非特異性免疫細胞。疫苗歸根結底也是抗原，在機體產生免疫應答前，這些免疫細胞就會清除少量抗原，削弱疫苗的作用。

　　其次，相比于靜脈，肌肉的血流比較緩慢。如果病原體在體內過快地繁殖，很容易造成應激性免疫，產生細胞因子風暴。全身嚴重的免疫反應往往會造成多器官功能衰竭，這也是新冠致死的原因。

　　樹突狀細胞

　　再者，肌肉中存在一種叫作樹突狀細胞的重要免疫細胞，它是一種專職抗原遞呈細胞。樹突狀細胞遇到抗原后，會迅速攝取、處理和遞呈抗原，大大提高身體啟動免疫應答的效率。

　　吸入給藥

　　吸入式疫苗的歷史由來已久。宋朝時就將天花患者的痂或膿汁吹入健康人的鼻孔，使其出一次癥狀較輕的痘，從而獲得對天花的免疫。

　　6月3日，康希諾和陳薇院士團隊合作的鼻噴霧式/吸入型新冠疫苗申請緊急使用，目前已進入Ⅱ期臨床階段。此款疫苗與之前附條件獲批上市的疫苗在毒種、制劑配方、生產工藝等方面保持一致。

　　與傳統注射劑型相比，吸入型疫苗有其獨特的優勢。

　　一是方便，大幅降低了疫苗在運輸儲存方面的成本，也能解決疫苗玻璃瓶短缺等問題。

　　二是吸入式疫苗可以產生強大的黏膜免疫。別小看黏膜免疫，它是我們人體抵抗感染的第一道防線。這里不得不提到一種重要抗體——免疫球蛋白A，也就是我們通常說的IgA。分泌型IgA是機體黏膜免疫系統的重要組成部分，在乳汁、呼吸道黏膜、泌尿道黏膜中含量非常高。

　　激發黏膜免疫的新疫苗策略擁有巨大的治療潛力

　　吸入式疫苗直接給藥到鼻腔、呼吸道等部位，誘導機體產生IgA，可對新冠、流感等呼吸道傳播疾病產生更好的抵御效果。

　　美國華盛頓大學的研究團隊發現，一次鼻內注射ChAd-SARS-CoV-2-S會誘導高水平的中和抗體，促進全身和粘膜IgA和T細胞反應，幾乎完全預防了上、下呼吸道的感染

　　與傳統疫苗誘導機體產生的IgG抗體相比，IgA可對鼻腔等上呼吸道起到更好的保護作用。且IgA的產生速度更快，通常只需要3天左右。

　　三是所需的抗原更少。陳薇院士表示，鼻噴霧式吸入疫苗所需的劑量只有注射劑的1/5。

　　吸入式疫苗并非新冠特有，以往常被用在流感疫苗上。先前的研究發現，這類疫苗對兒童和青少年的預防效果非常好，而對成年人特別是老年人效果不佳。這也是為什么阿斯利康生產的吸入式流感疫苗FluMist只適用于2~49歲群體。這個特點可能會限制吸入式疫苗在預防新冠上的應用。

　　口服給藥

　　口服疫苗大家一定不陌生，小時候吃的脊髓灰質炎“糖丸”就是一種口服疫苗。

　　脊灰疫苗有兩種，一種是口服脊灰減毒活疫苗，另一種是注射脊灰滅活疫苗。與滅活疫苗相比，口服減毒活疫苗所需的病毒載量更少（大約為滅活疫苗的1/1000），成本更低。這也是為什么上世紀50年代病毒學家顧方舟選擇從口服減毒活疫苗切入來消滅脊灰。

　　目前獲批的8種口服疫苗和流感吸入疫苗

　　除了成本更低，口服疫苗也有其自身的優勢。

　　首先，最明顯的優勢是無需注射，可覆蓋的人群范圍更廣，特別適合嬰幼兒群體。同時口服疫苗可實現常溫運輸和貯存，更加方便快捷。

　　其次，與吸入式疫苗類似，口服疫苗也能接觸到大部分黏膜表面區域，觸發強大的黏膜免疫防線。

　　最后，像脊灰病毒這類糞-口傳播病毒，減毒后的活病毒依然可以在腸道中繁殖并經糞便排出，可以在人群中繼續循環。其他人接觸后也會引起自身的免疫反應，相當于接種了疫苗。

　　口服疫苗的研發難度較大，主要原因是疫苗的有效成分在經過胃腸道后往往無法存活。此次Oramed設計了一種能夠經受胃腸強酸性環境的膠囊，確保疫苗有效成分不受破壞。

　　無論何種給藥方式，最終還是要看臨床試驗真刀真槍的考核。期待更多劑型的新冠疫苗上市，給我們帶來更多選擇。

　　參考文獻：

　　[1] Oral and Nasal Covid-19 Vaccines Hit Clinical Testing（來源：Labiotech）

　　[2] 廖國勛赴康希諾生物調研，霧化吸入型新冠疫苗研發穩步推進（來源：康希諾生物官網）

　　[3] Ahmed O Hassan et al. A Single-Dose Intranasal ChAd VaccineProtects Upper and Lower Respiratory Tracts against SARS-CoV-2. Cell. (2020)

　　[4] Ed C. Lavelle et al. Mucosal vaccines — fortifying the frontiers. NatureReviews Immunology. (2021)