李紅昌課題組等在納米材料精準生物靶向機制研究獲進展

　　8月5日，中國科學院深圳先進技術研究院納米醫療技術研究中心李紅昌課題組、材料界面研究中心喻學鋒課題組與高分子藥物研究中心李洋課題組，發現納米材料精準生物分子靶向的新機制。相關研究成果以Intrinsic Bioactivity of Black Phosphorus Nanomaterials on Mitotic Centrosome Destabilization through Suppression of PLK1 Kinase為題，發表在《自然-納米技術》。

　　研究團隊選取黑磷納米材料作為研究對象，精細的細胞生物學和分子生物學研究發現納米材料在細胞內可通過精準靶向某個具體生物分子，以獲得特定的生物效應。該研究提供了一個從分子細胞生物學維度，深入探究納米材料精準生物靶向機制的全新范例。

　　隨著納米科學技術的普遍應用，理解納米生物效應與安全性變得愈加重要，而相關研究始終處于早期階段。納米生物作用可具有正向效應和負向效應。正向納米生物效應，可被用于開發新的納米藥物，將為疾病診斷和治療帶來新機遇；負向納米生物效應，對人體、生物乃至整個生態環境產生毒性，將造成嚴重的生物安全隱患。研究納米材料與生物系統，特別是在細胞和分子層面的作用機理，對納米技術的正確應用至關重要。

　　研究發現，使用低濃度黑磷納米材料處理細胞，能夠導致細胞分裂特異停滯在細胞周期的有絲分裂M期。整個細胞周期分為四個時期，每次分裂均嚴格按照G1、S、G2、M的順序，每個過程均受到眾多信號通路的精細調控。黑磷納米材料導致細胞周期停滯在細胞周期中時程最短的M期，意味著納米材料對M期的某個關鍵細胞器或某條關鍵信號通路功能進行了特異干擾，因而可能是一種材料特異的納米生物學效應。科研團隊深入挖掘這一現象背后的機理，發現黑磷納米材料造成有絲分裂核心細胞器——中心體（centrosome）的分離受到阻滯。這一機制被確定為黑磷納米材料導致細胞分裂M期停滯的直接原因。

　　黑磷納米材料導致的細胞周期阻斷效應可以媲美已發現的靶向細胞分裂M期的特異小分子藥物，科研團隊進一步探索了黑磷納米材料是否有特定的生物靶向分子。通過一系列生物化學和細胞生物學研究，研究人員確認有絲分裂激酶PLK1是黑磷納米材料的生物效應靶點。黑磷納米材料可以特異結合PLK1，并抑制其激酶活性，從而阻斷細胞分裂M期的正常進行。

　　抑制細胞周期是理想的抗腫瘤策略。黑磷納米材料作為一種新型PLK1抑制劑，在實驗動物模型中展現出優秀的腫瘤抑制效果。黑磷納米材料或將發展成為臨床可用的抗腫瘤納米藥物。該研究明確展示了納米材料可通過精準靶向特定生物分子進而獲得特異的納米生物學效應，將帶動納米領域對不同納米材料的內在生物學效應和分子細胞機制開展研究，并為納米藥物研發開辟全新路徑。

　　研究工作得到國家自然科學基金、廣東省自然科學基金及深圳市重點研究項目的支持。深圳先進院是唯一的第一/通訊作者單位。

圖1.細胞有絲分裂過程中，遺傳物質的精準分配起始于紡錘體核心器件——中心體的正確分離。黑磷納米材料進入分裂期細胞后，通過靶向并抑制中心體的分離，導致細胞分裂被阻斷在分裂早期

圖2.PLK1是控制中心體正確分離的關鍵激酶，黑磷納米材料在細胞內能夠與PLK1蛋白結合，促進其異常聚集，導致PLK1無法被有效募集到中心體位置進行活化，最終影響中心體的正常分離。a、黑磷納米材料處理細胞減弱了PLK1在中心體的定位；b-c、黑磷納米材料明顯減緩了PLK1向中心體的動態募集

圖3.黑磷納米材料抑制細胞有絲分裂進行的分子細胞機制：黑磷納米材料通過靶向細胞分裂關鍵激酶PLK1，抑制其向中心體位置的轉移和活化，造成中心體正常分離被抑制，并引發中心體碎片化，導致多極紡錘體形成，最終抑制細胞有絲分裂的完成