長江學者王鑄鋼致病基因研究登國際刊物

　　來自上海交通大學醫學院，瑞金醫院等處的研究人員通過全基因組掃描和連鎖分析法，首次發現發現一種參與體內能量代謝的脫氫酶E1和轉酮酶結構域1(DHTKD1)基因的突變是導致腓骨肌萎縮綜合癥產生的原因，這對于這種疾病的治療具有意義，相關成果公布在AJHG雜志上。

　　文章的通訊作者是上海交通大學醫學院王鑄鋼教授以及顧鳴敏教授，其中王鑄鋼教授畢業于新疆醫學院醫學系，1995年于美國Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 做博士后研究，1999年從美國回國，被聘為教育部“長江學者獎勵計劃”特聘教授。

　　腓骨肌萎縮癥(Charcot-Marie-Tooth disease,CMT)是人類最常見的遺傳性神經病變之一，群體患病率高達1/2500。臨床主要表現為四肢遠端進行性肌無力和萎縮并伴有不同程度的感覺障礙。根據臨床表現和電生理特征，CMT主要分為兩型：CMT1型(脫髓鞘型)，神經傳導速度(NCV)減慢(正中神經傳導速度<38m/s)，CMT2型(軸突型)，神經傳導速度正常或輕度減慢(正中神經傳導速度>38m/s)。CMT多數呈常染色體顯性遺傳，也可呈常染色體隱性或X-連鎖遺傳。

　　之前的研究發現，共有15個基因突變與CMT2型發病相關，表明該型腓骨肌萎縮癥的高度遺傳異質性。在這篇文章中，研究人員針對一個由51人組成的 CMT2型大家系進行了系統研究，他們采用全基因組掃描和連鎖分析法，在國際上首次發現參與體內能量代謝的脫氫酶E1和轉酮酶結構域1(DHTKD1)基因的一個無義突變[c.1455T>G(p.Tyr485*)]是導致該家系8例患者發病的元兇。突變篩查發現該家系表型正常的親戚及250個無親緣關系的正常人中不存在該基因的突變。

　　進一步研究發現患者外周血中該基因的表達水平比正常人下降了近50%。體外細胞轉染實驗發現突變基因的mRNA降解速度明顯加快，轉染細胞內表達的截短型DHTKD1蛋白水平亦顯著下降。通過基因沉默無義突變誘導的mRNA降解(NMD)途徑能有效拯救突變mRNA和截短蛋白質表達水平的下降。

　　更為重要的是，體外沉默細胞內DHTKD1可導致細胞能量代謝障礙，線粒體功能下降，表現為ATP、總NAD+和NADH、以及NADH水平的顯著下降。這項研究首次將體內參與三羧酸循環的DHTKD1基因突變與人類遺傳病聯系起來，為CMT2型的發病機制及疾病防治開拓了新的研究領域。

　　此前王鑄鋼教授研究組還與顧鳴敏教授研究組發表了FGF9錯義突變導致多發性骨性連接綜合征的相關成果，研究組通過系統的遺傳學分析及基因突變檢測，并在國家人類基因組南方研究中心的配合下，發現與正常人的基因情況相比，這一家族患者體內的突變體與其細胞膜表面受體的結合能力幾近喪失，這使得細胞內相關信號通路不能激活，使骨髓間充質干細胞或肋軟骨細胞的增殖速率減慢，削弱了軟骨細胞分化、抑制了成骨細胞的活性等等，并最終導致骨關節融合。

　　這些罕見家族疾病的研究成果不只與疾病本身有關，而且這些致病突變基因與人類胚胎早期發育、骨關節形成及腫瘤發生都密切相關，因此揭示致病機理對多種疾病的診療防治等方面都將具有十分重要的意義。