全球首個滅活+霧化吸入式疫苗，臨床試驗結果出來了！

　　無論是科興、國藥還是智飛，與目前已經緊急獲批的這些肌注式新冠疫苗相比，霧化吸入疫苗顧名思義，在接種形式上有著很大不同，另外一點顯著區別是，它能誘導強大的黏膜免疫。

　　9 月 18 日下午，陳薇院士團隊徐俊杰研究員在杭州舉辦的中國藥學大會上進行了題為「腺病毒載體疫苗的抗疫貢獻與中國創新」的報告，在報告中首次披露了「2 針滅活+吸入」臨床實驗初步結果。

　　霧化吸入疫苗是什么原理？

　　我們先簡單說一點關于霧化吸入疫苗的基礎知識。

　　康希諾疫苗是腺病毒載體疫苗，用的是 5 型腺病毒載體（Ad5），搭載新冠病毒 S 蛋白的全長基因，這一點是大家比較了解的，國內也有一些朋友已經接種過康希諾疫苗了。

　　康希諾疫苗今年 2 月 25 日獲批上市，截至今日，已經在國內外接種達數千萬劑次。

　　下圖是全球四個已獲批的腺病毒載體新冠疫苗。

　　同樣一種疫苗，可以做成多種不同的接種形式。

　　我們今天要討論的并非大家熟知的肌注式康希諾疫苗，而是霧化吸入式康希諾疫苗。

　　很多人聽到霧化吸入，第一反應就是——不用打針。

　　其實在我個人看來，不用打針倒是霧化吸入疫苗比較次要的一個優勢，畢竟現在幾種肌注疫苗也并不麻煩，在胳膊上扎一針就完了，而霧化吸入畢竟第一次在國內應用，因此可能要在接種點醫生培訓上花費更多精力。

　　霧化吸入疫苗，最大的優勢是在于誘導強大的黏膜免疫。

　　雖然傳統的疫苗也可以誘導出高水平的 IgG 抗體，但是這些抗體主要在下呼吸道提供保護，在上呼吸道（比如鼻黏膜）提供的保護遠不如 lgA 抗體。

　　霧化吸入疫苗可誘導黏膜免疫、細胞免疫和體液免疫三重保護，由于接種后疫苗直接進入呼吸道，其誘導的 lgA 分布于鼻腔、咽喉、肺部等位置的黏膜，可以更好地抵御流感、新冠等呼吸道傳播病毒的感染。

　　此外，呼吸道定植 T 細胞也是黏膜免疫的重要組成部分，可以產生細胞因子并主動清除呼吸道被病毒感染的細胞。

　　因此，在病毒入侵的第一道防線上預防感染和阻斷傳播，既是保護自己，也是保護身邊的人。

　　另外還有很重要的一點，IgA 的產生時間遠快于 IgG，在鼻吸入 3 天之后呼吸道黏膜就能快速生成 IgA。

　　按照現在主流兩針法的滅活疫苗、mRNA 疫苗的研究結果，需要打完第二針 7～14 天，才能形成完全保護。

　　這對于需要快速形成免疫保護的地區來說，至關重要。

　　黏膜免疫：鼻噴還是吸入？

　　在康希諾霧化吸入疫苗正式開始臨床試驗前，研究人員就在探討幾個問題：黏膜免疫疫苗相對于肌注疫苗有何優勢？為了形成黏膜免疫，到底是鼻噴還是吸入好？

　　動物實驗結果告訴了我們答案。

　　在小鼠中，單次免疫后 10 周肺洗液，無論是真病毒中和抗體和假病毒中和抗體水平，黏膜免疫組都高于肌注組。

　　雖然兩個組在小鼠肺洗液中均檢測到了抗 S 蛋白特異性的 IgG 抗體，但抗 S 蛋白特異性的 IgA 抗體僅在黏膜免疫組中檢出，也就是說，肌注的上呼吸道可能缺乏足夠的 IgA 保護，更容易出現感染。

　　而在食蟹猴中，吸入僅使用鼻噴 1/4 的劑量，但在 2 劑免疫后，霧化吸入組產生了約 10 倍于鼻噴組的抗體水平。接種 3 天后肺洗液中檢測 IgA 抗體水平，吸入組顯著高于鼻噴組。

　　會議圖片

　　因此，在人體臨床試驗上，康希諾選擇了霧化吸入的接種方式。

　　臨床結果：異源序貫接種，安全性和免疫原性良好

　　我們再來看看這次的試驗結果。

　　康希諾這次的臨床試驗，名為「霧化吸入異源序貫」，一共招募了 420 名志愿者，他們在 3～9 月前已經完成兩劑滅活疫苗的接種。

　　這 420 名志愿者以 140 人為一組，分別為：

　　0.1mL 腺病毒載體疫苗組（低劑量霧化吸入）

　　0.2mL 腺病毒載體疫苗組（高劑量霧化吸入）

　　0.5mL 滅活疫苗（肌肉注射）

　　主要區別就是第三針接種的是原有的滅活，還是新的腺病毒載體疫苗。

　　根據會上報告的初步結果顯示：康希諾霧化吸入疫苗用于異源序貫接種時，安全性和免疫原性良好。

　　安全性方面，最常見的不良反應有疲勞、發熱和口干等。

　　免疫原性方面，以 0.1 或 0.2mL 霧化吸入劑量序貫接種后均可誘導高水平的 S-RBD IgG 抗體和 T 細胞反應。

　　在接種后第 21天，無論是哪個劑量的霧化吸入組，其 IgG 水平都遠高于第三針打肌注滅活疫苗，兩者的 IgG 滴度（4624 & 6175）分別是滅活第三針后（670）的 7～9 倍。

　　在不同變異體的研究當中，霧化吸入序貫可獲得針對原型株、Alpha、Beta、Gamma、Delta 株的高效中和抗體。

　　研究人員同時檢測了接種后的細胞免疫應答，在序貫接種后均可誘導較強的細胞免疫，加強接種用霧化吸入比滅活疫苗更有優勢，前者的幾個關鍵的細胞免疫應答（IFN-γ、IL-2、IL-13）比后者高得多。

　　實際上，這不完全是霧化吸入的優勢，更多是腺病毒載體疫苗本身的優勢。

　　由于腺病毒載體疫苗更接近自然感染，有胞內過程，因此誘導的細胞免疫會通常比沒有胞內過程的滅活疫苗強大很多。

　　整體來說，相較于加強接種使用滅活疫苗來說，使用康希諾霧化吸入疫苗進行異源序貫接種更有優勢。

　　此外，根據研究人員另外一項已經發在medRxiv上的預印本論文，在使用康希諾肌注疫苗進行異源序貫接種時，同樣展現出和霧化吸入相似的效果。

　　下面是 4 種不同的序貫接種方案最后一針 14 天后的中和抗體水平（活病毒）。

　　兩針滅活+一針康希諾，197

　　兩針滅活+一針滅活，34

　　一針滅活+一針康希諾，54

　　一針滅活+一針科興，13

　　結果表明，接種第二劑滅活疫苗 3～6 個月后，使用腺病毒載體疫苗加強產生的中和水平比使用滅活疫苗高了 6 倍左右。

　　總體來說，三針的中和抗體水平優于兩針，Th1 反應（檢測 IFN-γ）更強，滅活+腺病毒載體的異源接種的這兩個指標也優于純滅活的同源接種。

　　寫在最后

　　截至日前，已有至少 6 個國家和地區采用「異源序貫免疫」作為加強策略，均以 mRNA 疫苗或腺病毒載體疫苗作為加強針，用以加強完成 mRNA、腺病毒或滅活疫苗者。

　　從接種形式來說，康希諾的霧化吸入疫苗是目前最接近新冠病毒自然感染的，其在上下呼吸道誘導黏膜免疫是最大優勢，這也是其他幾種類型疫苗缺乏的。

　　不過，作為一種新型技術疫苗，康希諾的霧化吸入疫苗仍然也會遇到一些挑戰，比如產能是否可以滿足大規模序貫接種的要求，比如這種接種方式是否方便基層普及等等，這些問題隨著研究的深入以及工藝的改進，在將來我們會獲得更明確的答案。

　　隨著像 Delta 這樣的變異體出現，以及疫苗接種后中和抗體水平隨著時間推移而下降，加強接種成了擺在許多國家面前的一個重要問題。

　　還是之前說的那句話，無論何種新冠疫苗，最終的考核都是臨床試驗，尤其是真刀真槍的 III 期臨床試驗。

　　唯有更多的臨床研究，才能更好指導疫苗的實際運用。