研究揭示脊髓室管膜瘤腫瘤微環境和多種細胞的互作網絡

　　室管膜瘤是發生在兒童和成人中樞神經系統（CNS）的神經上皮惡性腫瘤，常見發生于幕上、顱后窩和脊髓位置。與腦部室管膜瘤多發生于兒童不同，脊髓室管膜瘤多見于成人。手術切除是目前脊髓室管膜瘤的主要治療方法，但不是所有病人均具備全切除手術條件。對于不接受輔助放化治療的次切除患者，腫瘤復發率高達50%-70%。因此，發現新型治療靶點和治療策略對于臨床室管膜瘤的治療有重要意義。

　　近日，北京師范大學教授吳倩課題組聯合中國科學院生物物理研究所研究員王曉群課題組和北京天壇醫院主任賈文清團隊，在Nature Communications上發表了題為Interrogation of the microenvironmental landscape in spinal ependymomas reveals dual functions of tumor-associated macrophages的研究論文。該工作在單細胞水平對脊髓室管膜瘤中的惡性細胞、免疫和基質細胞開展了系統性研究，揭示了腫瘤微環境的細胞類群和基因表達譜，深入解析了腫瘤相關巨噬細胞亞群的分子特征、譜系轉化特點及這些免疫細胞與其他細胞間的互作關系。

　　過去十余年中，單細胞水平的基因組學，轉錄組學和表觀遺傳組學技術被廣泛應用到腫瘤細胞和腫瘤微環境異質性研究中，但是對于成人脊髓室管膜瘤，尤其是室管膜瘤的細胞組成和微環境特點的研究十分有限。該文章對三種惡性程度不同的脊髓室管膜瘤subependymoma (SE)，ependymoma (EPN) 和anaplastic ependymoma (AEP)進行了多組學的測序分析，包括單細胞RNA-seq、單細胞ATAC-seq和H3K4me3/H3K27ac ChIP-seq，得到脊髓室管膜瘤惡性細胞和腫瘤微環境的細胞圖譜和表觀遺傳信息。

　　研究重點關注腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophage，TAM）不同亞群的基因表達特征和功能，發現在5個TAM亞群中，CCL2+與免疫反應相關，而CD44+亞群則與腫瘤血管生成相關，分別發揮"抗腫瘤"和"促腫瘤"作用；通過聯合scRNA-seqhe scATAC-seq分析，研究揭示TEAD1 和EGR3 可能是調控上述兩種TAM雙重功能的關鍵轉錄因子；此外，科研人員通過TAM的譜系研究發現CD44+ 亞群可能存在兩個起源，分別是組織駐留的CX3CR1+ TAM亞群和組織侵入的CD14+ 單核細胞，而CCL2+ 亞群則僅來源于CX3CR1+ TAM亞群。

　　盡管巨噬細胞是腫瘤中研究較多的細胞類型，但該研究在探討巨噬細胞本身屬性的基礎上，對于不同TAM亞群在脊髓室管膜瘤微環境中的互作關系展開了深入研究。研究發現CD44+ TAM亞群在腫瘤微環境中與內皮細胞、成纖維細胞和周皮細胞有更強的細胞間交流，揭示了CD44+ TAM亞群可能借助內皮細胞作為中間媒介，積極參與腫瘤血管生成，促進腫瘤發生發展。CCL2+ TAM亞群則更傾向于與T細胞等免疫細胞互相作用，參與腫瘤免疫反應，抵抗腫瘤發展。此外，研究對不同類型脊髓室管膜瘤中的惡性腫瘤細胞進行了亞群鑒定，在各個腫瘤類型中分別鑒定出5-10種惡性細胞亞群，并通過比較三種類型腫瘤的惡性細胞基因表達譜，發現在惡性程度更高的AEP和EPN類型中內皮-間充質轉化（EMT）通路可能更為活躍。進一步多組學數據聯合分析表明，CDH6基因可能在EMT中起到重要作用。研究還對惡性細胞亞群的特征基因進行了藥物靶點預測，為腫瘤靶向治療提供了參考數據。

　　研究工作得到國家重點基礎研究發展計劃、國家自然科學基金等基金的資助和支持。

　　論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-27018-9

圖1.脊髓室管膜瘤腫瘤相關巨噬細胞分類和研究

圖2.脊髓室管膜瘤腫瘤微環境多種細胞的互作模式