尹芝南團隊。暨南大學 供圖
11月24日，《自然》雜志以《白細胞介素27信號促進脂肪細胞產熱和能量消耗》為題在線發表了暨南大學醫學部生物醫學轉化研究院教授尹芝南團隊最新研究成果。該研究首次發現了IL-27具有促進脂肪細胞產熱和能量消耗的作用，其主要響應細胞是脂肪細胞而非免疫細胞，并且IL-27具有減輕肥胖和提高胰島素信號敏感性即改善2型糖尿病的治療作用。
“這一工作歷時七年，是我們團隊成員共同努力并得到國內外多名專家學者的支持和幫助才得以完成。”11月25日，尹芝南對《中國科學報》表示，“如果沒有學校給予寬松自由的科研環境、如果沒有王倩和團隊的堅持，我們很難走到這一步。”
據了解，尹芝南為該論文的最后通訊作者，耶魯大學教授Richard A Flavell、暨南大學醫學部生物醫學轉化研究院副研究員楊恒文、暨南大學附屬珠海市人民醫院教授陸驪工為共同通訊作者。暨南大學附屬珠海市人民醫院博士后王倩、博士后李德海、暨南大學醫學部生物醫學轉化研究院副研究員曹廣超，及暨南大學附屬第一醫院副教授石綺屏為共同第一作者。
發現減肥新靶點
近年來隨著富含脂肪和糖等高能量食品攝入的持續增加，以及越來越多的工作形式為久坐的性質，人們罹患超重或肥胖的比率快速上升。世衛組織流行病學調查顯示，2016年18歲以上的成年人中有超過19億人超重(身體質量指數—BMI≥25，占成年人口39%)，其中超過6.5億人為肥胖(身體質量指數—BMI≥30，占13%)，流行率與1975年相比增長近3倍。
“肥胖的根本原因是卡路里的攝入超過消耗，引起能量以脂質的形式在脂肪細胞中堆積，而免疫細胞深度參與此過程。因而尋找新的治療靶點，尤其是直接靶向脂肪細胞而有效減重的分子尤為迫切。”尹芝南說。
尹芝南長期從事免疫與健康的基礎和臨床研究。他2013年入職暨南大學以來，以通訊作者發表高水平論文30余篇。其中，在T細胞領域取得一系列開創性成果，并將研究成果成功應用于臨床轉化，在國際上首次證實人體VT細胞可進行同種異體回輸用于治療晚期癌癥，具有良好的安全性和有效性。
此次，尹芝南團隊通過構建多種基因工程小鼠，進行高脂飲食誘導的肥胖模型，并結合肥胖人群樣本發現，肥胖人群血清中白細胞介素27(IL-27)水平下降;突破了傳統觀念中白細胞介素IL-27專一性靶向免疫細胞的認知，首次發現IL-27通過直接作用于脂肪細胞，導致白色脂肪細胞棕色化，并激活UCP1介導的“脂肪燃燒”;通過將脂肪組織中的脂質轉變為熱量消耗掉，從而達到降低體重和改善糖尿病等代謝性疾病的目的。
“體重增加，從表面上來看是脂肪細胞增大，但根本原因是胰島素抵抗。”尹芝南解釋，團隊發現的IL27作用于脂肪細胞燃燒，一方面是減肥，但最主要是改善了胰島素抵抗。改善了胰島素抵抗，對治療肥胖及很多疾病都有很大意義，比如脂肪肝、多囊卵巢綜合征等。
尹芝南指出，該項研究突破了對白細胞介素IL-27僅專注于調節免疫系統的傳統認知，為肥胖及其相關代謝性疾病的治療提供了新的靶點和潛力藥物，而IL-27作為體內正常表達的分子，具有良好的安全性，因而具有巨大的臨床應用潛力和市場價值。不過他也同時強調，從實驗室到臨床，還有很長的路要走。
“在肥胖過程中是哪個細胞產生IL-27?IL-27在脂肪細胞的相互作用過程中有沒有受到其他細胞的作用，有沒有受到情緒的影響?這些都是團隊接下來要做的基礎研究。”尹芝南說。
躺平燃燒卡路里?
傳統觀點認為，免疫細胞，尤其是T細胞、B細胞和巨噬細胞是IL-27的主要響應細胞，并且脂肪組織局部含有大量的巨噬細胞和T細胞。為了探究IL-27通過作用于何種細胞上發揮改善肥胖的作用，尹芝南團隊構建了IL-27Rα的條件性敲除小鼠。很意外的發現，在T/B細胞(Cd2-Cre Il27raf/f)和巨噬細胞(Lyz2-Cre Il27raf/f)中特異性缺失IL-27Rα都不影響小鼠對高脂誘導肥胖的易感性。這驅使作者猜想，IL-27是否還有其他未被發掘的響應細胞。
為此，尹芝南團隊利用IL-27Rα全身性敲除小鼠開展了骨髓嵌合實驗，并進行了高脂飼喂或寒冷刺激;結果發現，IL-27信號主要通過非造血系統來源的細胞來影響產熱與肥胖進程。一個大膽的想法在尹芝南腦海產生：IL-27是不是可以直接靶向脂肪細胞來促進產熱，改善肥胖進程呢?
為了驗證上述假設，研究人員首先分離了脂肪組織中的脂肪細胞組分，驚喜的發現了上面確實有IL-27Rα的表達;對體外分化的原代脂肪細胞進行免疫熒光染色，也可以觀察到IL-27Rα的陽性表達;并且IL-27處理體外分化的脂肪細胞可以上調UCP1的表達。于是他們又再次構建了脂肪細胞上特異性缺失IL-27Rα的小鼠(Adipoq-Cre Il27raf/f)和棕色/米色脂肪細胞特異性缺失IL-27Rα的小鼠(Ucp1-Cre-ERT2 Il27raf/f)，這些小鼠也的確表現出對肥胖誘導和寒冷刺激實驗的易感性。這些結果表明IL-27確實可以直接靶向脂肪細胞以促進產熱、減輕肥胖。
“我們在動物實驗中，注射重組IL-27可以顯著減輕肥胖小鼠的體重并改善胰島素信號敏感性，初步驗證了IL-27作為治療藥物的潛力。”王倩解釋，該研究成果的主要優勢是IL-27是在本體表達的蛋白，不是人工合成的外源性化合物。
“我們可以在不用限制飲食，不用節食的情況下改善2型糖尿病，燃燒脂肪，減輕體重，從機制上改善胰島素信號的敏感性。”李德海介紹，IL-27降低體重和改善糖尿病等代謝性疾病真正的根本原因是改善胰島素抵抗。
“我們非常期待能夠盡快將這一治療靶點產業化，推動其在臨床應用，研發出RNA相關藥物，為肥胖、糖尿病、脂肪肝等一系列的代謝性疾病提供一個全新的治療方法。”尹芝南還透露了另一研究方向，“通過IL-27水平變化，預判身體健康狀況。”
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-021-04127-5
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