Alnylam制藥公司是RNAi療法開發領域的絕對領導者，已擁有4款商業化RNAi藥物Onpattro（patisiran）、Givlaari（givosiran）、Oxlumo（lumasiran）、Leqvio（inclisiran），最后一款藥物與諾華合作開發和商業化。近日，該公司宣布，已向美國食品和藥物管理局（FDA）提交了一份補充新藥申請（sNDA）、向歐洲藥品管理局（EMA）提交了一份II類變更申請：擴大Oxlumo標簽，用于治療晚期原發性高草酸尿癥1型（PH1）患者，降低血漿草酸水平。
PH1是一種極為罕見的疾病，可影響所有年齡段人群，其特點是草酸生成過多，可導致終末期腎病（ESKD）和其他全身并發癥。Oxlumo是一種靶向羥基酸氧化酶1基因（HAO1）的RNAi療法，HAO1基因編碼乙醇酸氧化酶（GO），后者是導致PH1缺陷的上游酶，也是合成草酸的關鍵酶。
Oxlumo是第一個被批準用于治療PH1的藥物，也是唯一一個被證明可以降低有害草酸水平的療法。2020年11月，Oxlumo獲得美國FDA批準用于治療PH1兒童和成人降低尿草酸水平、獲得歐盟EMA批準用于所有年齡段的PH1患者。Oxlumo是第一種顯示出顯著減少尿草酸排泄量的療法。臨床數據顯示，Oxlumo治療顯著減少了肝臟中草酸的生成（這將解決PH1的內在病理生理學問題）、顯著降低了尿草酸水平、有高比例的患者尿草酸水平達到正常或接近正常水平。
此次sNDA和II類變更申請，基于全球3期開放標簽研究ILLUMINATE-C（NCT04152200）的結果。該研究評估了Oxlumo治療所有年齡（成人和兒科患者）、伴腎功能進行性下降的晚期原發性PH1患者。該研究中Oxlumo治療6個月時的初步分析結果表明，在伴有3B-5期慢性腎臟病（CKD）的PH1患者（有或無透析），血漿草酸水平與基線水平相比顯著降低。治療6個月期間，在所有年齡段患者中，Oxlumo具有令人鼓舞的安全性和耐受性。沒有藥物相關嚴重不良事件（SAE），最常見的不良事件（AE）是注射部位反應（ISR），均輕微且短暫。
血漿草酸濃度升高與草酸沉著癥的病理生理學直接相關，并導致草酸在腎外組織的系統性沉積，可能導致骨折、心肌病、紅細胞生成受損、視力喪失、皮膚潰瘍和其他嚴重癥狀。PH1患者面臨著毀滅性的健康挑戰，尤其是那些接近或經歷腎衰竭的患者。來自ILLUMINATE-C研究的數據顯示，在伴有終末期腎病（ESKD）的PH1患者（包括血液透析患者）中，Oxlumo顯著降低了血漿草酸水平。這些數據，為一些病情最嚴重和受影響最嚴重的PH1患者帶來了希望。
Alnylam制藥公司lumasiran項目總經理Jeroen Valkenburg表示：“晚期PH1患者腎功能受損通常導致血漿草酸水平升高，隨后草酸在多個器官（包括骨骼、眼睛、心臟和皮膚）中病理性沉積，這是一種高度病態且可能致命的疾病，稱為系統性草酸沉著癥。這些患者的治療選擇有限，僅限于強化血液透析和肝/腎移植。考慮到這一點，我們相信ILLUMINATE-C研究的數據集表明，Oxlumo有潛力提供一種治療方案，可大幅降低導致成人和兒童PH1晚期疾病患者（包括血液透析患者）系統性草酸沉著癥的血漿草酸水平。”
原發性高草酸尿癥患者腎功能分級
ILLUMINATE-C（NCT04152200）是一項單臂、開放標簽、多國3期研究，旨在評估lumasiran對所有年齡段、伴有嚴重腎功能損害（eGFR≤45 mL/min/1.73m2或12個月以下患者血清肌酐升高）PH1患者的安全性和有效性。該研究在全球10個國家的13個研究地點進行。隊列A納入了6名尚不需要透析的晚期PH1患者，隊列B納入了15名血液透析依賴患者。研究中，lumasiran給藥方案以體重為基礎，每月開始給藥三次，然后每月或每季度給藥一次。
隊列A的主要療效終點是從基線檢查到6個月時血漿草酸水平的百分比變化，隊列B的主要終點是從基線檢查到6個月時透析前血漿草酸的百分比變化。關鍵次要終點旨在評估血漿草酸和尿草酸變化的額外測量。腎功能、透析的頻率和方式、腎結石事件的頻率以及系統性草酸沉著的測量，包括臨床表現，也將在研究的擴展期內進行評估。
結果顯示，在接受lumasiran治療6個月時，透析非依賴患者和透析依賴患者的血漿草酸水平與基線水平相比均顯著降低。lumasiran在關鍵次要終點方面也顯示出陽性結果，包括尿草酸測定（隊列A患者）和血漿草酸測定。在入組研究的患者中，沒有死亡和藥物相關嚴重不良事件。在研究擴展期內，有2例因不良事件而中斷治療，均與藥物無關。最常見的藥物相關不良事件（發生在≥10%患者中）是在5名患者（23.8%）中報告的ISR，所有患者均為輕度。
原發性高草尿酸癥1型（PH1）是一種進行性、毀滅性的疾病，由過量的草酸生成導致腎衰竭，具有顯著的發病率和死亡率，肝移植是目前唯一解決疾病根源的治療方法。該病是一種非常罕見的、危及生命的疾病，影響腎臟和其他重要器官，該病影響嬰兒、兒童和成人，患者面臨著反復和痛苦的結石事件，以及腎功能進行性和不可預測的下降，最終導致終末期腎病，需要進行強化透析，作為肝/腎雙重移植的橋梁。PH1通常在兒童期發病，需要立即進行有效的干預，晚期患者除了透析之外別無選擇。
Oxlumo是一種靶向羥基酸氧化酶1（HAO1）的皮下注射RNAi藥物，開發用于原發性高草酸尿癥1型（PH1）的治療。HAO1編碼乙醇酸氧化酶（GO）。因此，通過沉默HAO1和消耗GO酶，Oxlumo可抑制肝臟中草酸（直接參與PH1病理生理學的代謝物）的產生并使其正常化，從而潛在地阻止PH1疾病的進展。
Oxlumo采用了Alnylam公司最新的增強穩定化學ESC-GalNAc共軛技術開發，該技術可使皮下給藥具有更強的效力和持久性，并具有一個寬泛的治療指數。