一、藥品質量標準的分類
藥品是特殊的商品,其質量好壞直接關系到人們的健康和生命安全,為了確保藥品的質量和使用安全,在藥品的研制、生產、流通、臨床使用以及監督管理各個環節中,都需要進行嚴格的質量管理和質量控制。
藥品質量標準是國家對藥品質量指標及檢測方法所做的技術規定,是藥品生產、經營、使用和行政、技術監督管理各部門應共同遵循的法定技術依據。它是現代化藥品生產企業和經營企業質量管理和質量控制的重要組成部分,也是藥品生產和臨床用藥水平的重要標志,對于保證藥品質量,保障人們用藥安全,有效維護人們的身體健康起著重要作用。
根據使用范圍的不同,藥品質量標準分為以下幾種。
1.法定藥品質量標準
(1)《中國藥典》:它是中國用于藥品生產和管理的法典,由國家食品藥品監督管理局藥典委員會編纂出版,經國務院批準后,國家食品藥品監督管理局頒布執行。《中國藥典》收載的品種為療效確切、被廣泛應用、能批量生產、質量水平較高、并有合理的質量控制手段的藥品。
(2)《中華人民共和國食品藥品監督管理局標準》:(以下簡稱局頒標準或局標準)也由國家食品藥品監督管理局藥典委員會編纂出版,國家食品藥品監督管理局頒布執行。局標準通常用于療效較好、在國內廣泛應用、準備今后過渡到藥典品種的質量控制標準。有些品種雖不準備上升到藥典品種,但因國內有多個廠家生產,有必要執行統一的質量標準,因而也被收入局標準。此外,局標準中還收載了少數上一版藥典收載、而新版藥典未收載的品種。
2.臨床研究用藥品質量標準
根據中國藥品管理法的規定,已在研制的新藥,在進行臨床試驗或使用之前應先得到國家食品藥品監督管理局的批準。為了保證臨床用藥的安全和使臨床的結論可靠,國家食品藥品監督管理局需要新藥研制單位根據藥品臨床前的研究結果制定一個臨時性的質量標準,該標準一旦獲得國家食品品監督管理局的批準,即為臨床研究用藥品質量標準。臨床研究用藥品質量標準僅在臨床試驗期間有效,并且僅供研制單位與臨床試驗單位使用。
3.試行藥品質量標準
新藥經臨床試驗或使用后,報試生產時所制定的藥品質量標準稱暫行藥品標準。該標準執行兩年后,如果藥品質量穩定,則藥品轉為正式生產,此時藥品標準稱為試行標準。如該標準執行兩年后,藥品的質量仍很穩定,則試行藥品標準將經國家食品藥品監督管理局批準上升為局標準。
4.企業標準
由藥品生產企業自己制定并用于控制相應藥品質量的標準,稱為企業標準或企業內部標準。企業標準僅在本廠或本系統的管理中有約束力,屬于非法定標準。企業標準一般屬于下列兩種情況之一:或是所用檢驗方法雖不夠成熟,但能達到某種程度的質量控制;或是高于法定標準的要求。國外較大的企業都有自己的企業標準,這些標準對外通常是保密的。
二、藥品質量標準的內容
藥品質量標準主要由以下內容或項目組成。
1.名稱
藥品名稱包括中文名稱、英文名稱和化學名稱。中文稱系按照《中國藥品通用名稱》推薦的名稱及其命名原則命名,藥典收載的中文名稱均為法定名稱;英文名稱除另有規定外,均用國際非ZL藥名(international non-proprietary names for pharmaceutical preparations,INN);有機藥物化學名稱應根據中國化學會編撰的《有機化學命名原則》命名,母體的選定與國際純粹與應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry, IUPAC)的命名系統一致。
2.性狀
藥品的性狀系藥品質量的重要表征之一。性狀項下記載藥品的外觀、臭、味、一般穩定性、溶解度以及物理常數等。臭、味、穩定性、溶解度等屬于一般性描述,一般不作為必須檢測項目;性狀項下的其他內容是有嚴格約束力的法定內容,對藥物的鑒別起重要作用。
3.鑒別
鑒別系指利用藥物分子結構所表現的化學性質或光譜、色譜特征,來判斷已知藥物的真偽,而不是對未知物做定性分析。所用鑒別方法應側重具有一定的專屬性、再現性和靈敏度,操作應簡便、快速。性狀項下的物理常數也能協助鑒別藥物的真偽,因此用于鑒別試驗的條目一般僅2~4條,以能證明供試品的真實性為度。鑒別項下一般收載化學別光鑒別法、色譜鑒別法、以及生物鑒別法等方法。
4.檢查
檢查項下包括藥品的有效性、均一性、安全性與純度要求四個方面。一是有效性,檢查與藥物療效有關,但在鑒別、純度檢查及含量測定中不能控制的項自,如顆粒細度、晶型、制酸力以及平均相對分子質量等;二是均一性,檢查藥廠生產出來的同一批號藥品的質量是否均一致,如含量均勻度、溶出度以及質量差異等;三是安全性,檢查藥物中存在的某些痕量的、對生物體產生特殊生理作用并嚴重影響用藥安全的雜質,如酸度、溶液的澄清度與顏色、無機陰離子、有機雜質、干燥失重或水分、熾灼殘渣、重金屬以及砷鹽等。
5.含量測定
含量測定系指對藥品中有效成分的含量進行測定。藥品的含量是評價藥品質量、保證藥品療效的重要指標。含量測定必須在鑒別無誤、雜質檢查合格的基礎上進行,否則將失去意義。一般采用化學、儀器或生物測定方法。
6.類別
類別系指藥品的主要用途或作用分類。如克拉霉素的類別為“大環內酯類抗生素”,葉酸的類別為“維生素類藥”,地高辛的類別為“強心藥”等。
7.規格
規格系指以每片、每包或每支等為單位的制劑內含有效成分的量。如對乙酰氨基酚(C8H9NO2)片的規格為0.1g、0.3g、0.5g,表示每片含對乙酰氨基酚分別為0.1g、0.3g、0.5g。復方制劑不標示規格或僅標示主要成分的規格。
8.貯藏
藥品貯藏項下的規定,系對藥品貯存與保管的基本要求,也是藥品能否有效用于臨床的重要因素之一。藥品是否需要低溫貯藏,溫度、濕度、光照等貯藏條件對藥物存在形式有無影響等,一般是通過穩定性試驗來確定的。根據藥品穩定性的不同,可分別選擇遮光、密閉、密封、熔封或嚴封、陰涼處、涼暗處、冷處以及常溫等貯藏條件,以確保藥品在有效期內的穩定和用藥安全有效。
9.制劑
制劑系指應用制藥工藝并配以輔料,將藥物的活性成分制成適用于人體使用的各種劑型,如片劑、膠囊劑、注射劑以及顆粒劑等。制劑分為單方制劑和復方制劑,單方制劑的主要成分是一種;復方制劑則是由兩種或兩種以上成分以不同配比組成。原料藥在“制劑”項下列出相應的劑型,如鹽酸雷尼替丁“制劑”項下列出“鹽酸雷尼替丁片”、“鹽酸雷尼替丁注射液”以及“鹽酸雷尼替丁膠囊”。
以上項目中,性狀中外觀與物理常數、鑒別、檢查及含量測定屬于法定性檢測內容,類別、規格、貯藏、制劑等屬于指導性條文。
三、《中國藥典》解讀
1.《中國藥典》的主要內容
《中國藥典》(Chinese Pharmacopoeia,縮寫Ch.P)是國家監督管理藥品質量的法定技術標準,由國家藥典委員會編纂出版,并經國家藥品監督管理部門批準頒布實施。
《中國藥典》收載的藥品都是療效確切、被廣泛應用、能批量生產、質量水平較高、并有合理的質量控制手段的品種。新中國成立以來,我國已經出版了9版藥典,分別為1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005和2010年版。從2005年版開始,藥典分成一部、二部和三部。藥典一部收載藥材及飲片、植物油脂和提取物、成方制劑和單方制劑等;藥典二部收載化學藥品、抗生素、生化藥品、放射性藥品以及藥用輔料等;藥典三部收載生物制品,首次將《中國生物制品規程》并人藥典。
《中國藥典》主要包括凡例、品名目次、正文品種、附錄和索引五部分。
(1)凡例:凡例是解釋和正確使用《中國藥典》進行質量檢定的基本原則,并把與正文品種、附錄及質量檢定有關的共性問題加以規定,避免在全書中重復說明。凡例中的有關規定具有法定約束力。
凡例是藥典的重要組成部分,分類項目有:名稱及編排,項目與要求,檢驗方法和限度,標準品、對照品,計量,精確度,試藥、試液、指示劑,動物試驗以及說明書、包裝、標簽等,總計九類二十八條。如“冷處”系指2～10℃,“熱水”系指70～80℃,正確理解凡例中有關規定,是解讀藥品質量標準內涵的第一步,必須全面掌握。
(2)品名目次:《中國藥典》二部的品名目次分正文品種第一部分和正文品種第二部分。第一部分主要為化學藥品、抗生素、生化藥品、放射性藥品;第二部分主要為藥用輔料。
(3)正文品種:正文品種為所收載的具體藥物或制劑的質量標準,又稱各論,是藥典的主要部分。根據品種與劑型的不同,《中國藥典》二部每一品種項下按順序可分別列有:品名(包括中文名漢語拼音名與英文名)、有機藥物的結構式、分子式與相對分子質量、來源或有機藥物的化學名稱、含量或效價規定、處方、制法、性狀、鑒別、檢查、含量或效價測定、類別、規格、貯藏、制劑等。
藥物制劑的質量標準編排在相應原料藥質量標準之后,所含項目與原料藥質量標準相近,但不列出有效成分的分子式和相對分子質量,同時在檢查項下增加制劑的檢查項目。應指出的是:藥典質量標準所涉及的分析方法并不一定采用同一時期藥品質量控制的最新技術和儀器,其質量要求也不是最完備的,而是根據所在國的生產工藝、檢測條件和水平以及綜合國力等多方面的因素來選擇和建立的。
(4)附錄:《中國藥典》二部附錄部分記載了制劑通則、藥用輔料、一般鑒別試驗、分光光度法、色譜法、物理常數測定法、相關滴定法和測定法、一般雜質檢查法、特殊檢查項目與方法、制劑檢查法、生物檢定法、放射性藥品檢定法、試藥試紙、滴定液配制與標定、標準品與對照品、相對原子質量表以及各類指導原則等內容。其中各指導原則是為執行藥典、考查藥品質量所制定的指導性規定,不作為法定標準。
藥典附錄XV分別收載了試藥選用原則及常用試藥的物理性質,試液、試紙、緩沖液、指示劑與指示液配制方法,滴定液的配制與標定方法等內容。這是完成檢測工作任務而必須進行的準備工作,應通過查閱藥典及相應的訓練熟悉這些內容。如氫氧化鈉試液,規定“取氫氧化鈉4.3g,加水使溶解成100mL,即得”。
(5)索引:《中國藥典》二部采用“中文索引”和“英文索引”。中文索引按漢語拼音順序排列,英文索引按英文字母順序排列。
實際工作時,可以結合“品名目次”及“附錄目錄”方便、快速地查閱有關內容,如“色譜法”,可以通過索引或附錄目錄查閱,“青霉素鈉”可以通過索引或品名目次查閱。
2.《中國藥典》(2010版)的進展
《中國藥典》(2010版)分為一部、二部、三部,共收載品種總計4567種,其中新增1386種。藥典一部收載藥材和飲片、植物油脂和提取物、成方制劑和單味制劑等,品種共計2165種,其中新增1019種(包括439個飲片標準)、修訂634種;藥典二部收載化學藥品、抗生素、生化藥品、放射性藥品以及藥用輔料等,品種共計2271種,其中新增330種,修訂1500種;藥典三部收載生物制品,品種共計131種,其中新增37種,修訂94種。
2010版藥典收載的附錄亦有變化,其中藥典一部新增14個、修訂47個;藥典二部新增15個、修訂69個;藥典三部新增18個、修訂39個。一、二、三部共同采用的附錄分別在各部中予以收載,并盡可能做到統一協調、求同存異。
2010版藥典的變化主要體現在以下幾個方面。
(1)收載品種有較大幅度的增加:2010版藥典積極擴大了收載品種范圍,基本覆蓋了國家基本藥物目錄品種范圍。此次收載品種的新增幅度和修訂幅度均為歷版最高。
(2)現代分析技術得到進一步擴大應用:除在附錄中擴大收載成熟的新技術方法外,品種正文中進一步擴大了對新技術的應用。如附錄中新增離子色譜法、核磁共振波譜法、拉曼光譜法指導原則等。化學藥品品種中采用了分離效能更高的離子色譜法和毛細管電泳法;生物制品部分品種采用了體外方法替代動物試驗用于生物制品活性/效價測定,采用靈敏度更高的病毒滅活驗證方法等。
(3)藥品的安全性保障得到進一步加強:除在凡例和附錄中加強了安全性檢查的總體要求外,在品種正文標準中也增加或完善了安全性檢查項目。如凡例中規定所有來源于人或動物的供注射用的原料藥均增訂“制法要求”。制劑通則中規定,眼用制劑按無菌制劑要求。藥典一部對中藥注射劑增加重金屬和有害元素限度標準。藥典二部加強了對有關物質、高聚物等的控制;擴大了對殘留溶劑、抑菌劑與抗氧劑、滲透壓、細菌內毒素、無菌等的控制。藥典三部嚴格控制生物制品生產過程中抗生素的使用,對添加防腐劑進行了限制,并加強了對殘留溶劑、雜質、內毒素殘留等的控制要求。
(4)對藥品質量可控性、有效性的技術保障得到進一步提升:除在附錄中新增和修訂相關的檢查方法和指導原則外,在品種正文標準中增加或完善了有效性檢查項目。如新增電感耦合等離子體原子發射光譜法、離子色譜法,修訂原子吸收光譜法、重金屬檢查法等,組成較完整的控制重金屬和有害元素的檢測方法體系。藥典一部大幅度增加了符合中藥特點的專屬性鑒別,除礦物藥外均有專屬性強的薄層鑒別方法,并建立了與質量直接相關能體現有效活性的專屬檢測方法。藥典二部中含量測定或效價測定采用了屬性更強的液相色譜法。藥典三部對原材料質量要求更加嚴格,對檢測項目及方法的確定更加科學合理。
(5)藥品標準內容更趨科學規范合理:為適應藥品監督管理的要求,制劑通則中新增了藥用輔料的總體要求;可見異物檢查法中進一步規定抽樣要求、檢測次數和時限等;不溶性微粒檢查法中進一步統一了操作方法等。藥典一部規范和修訂中藥材拉丁名;明確入藥者均為飲片,從標準收載體例上明確了“性味與歸經”、“功能與主治”、“用法與用量”為飲片的屬性。
(6)鼓勵技術創新,積極與國際協調:2010版藥典積極推進自主創新,根據中醫學理論和中藥成分復雜的特點,建立了能反映中藥整體特性的色譜指紋圖譜方法,以保證質量的穩定、均一。同時,積極引人了國際協調組織在藥品雜質控制、無菌檢查法等方面的要求和限度。