慢性髓性白血病(CML)屬于骨髓增殖性腫瘤(MPN),以外周血白細胞升高,血涂片見幼粒細胞及嗜酸?嗜堿性粒細胞增多為表現,骨髓有核細胞增生極度活躍,伴粒系核左移,且多有脾臟腫大[1];而原發性血小板增多癥(ET)主要以外周血血小板顯著升高,骨髓巨核細胞顯著增生及特殊的巨核細胞形態為特點?有少數CML僅表現為單純血小板增高[2],初診時極易與ET混淆,后經細胞遺傳學發現費城染色體(Ph)陽性得以確診?2008年世界衛生組織(WHO)造血與淋巴組織腫瘤分類標準明確規定,如有BCR-ABL1融合基因則排除ET診斷,對于Ph陽性的單純血小板增高患者應診斷為以血小板升高為特征的慢性髓性白血病(CML-T)[3]?CML-T血常規常表現為血小板升高,伴嗜堿性粒細胞增高,臨床上未見脾腫大;骨髓巨核細胞以體積較小的少分葉或不分葉核巨核細胞為主?本文報道CML-T患者1例,并對文獻進行回顧?
1臨床資料
62歲患者,女,因“體檢發現血小板升高1d”就診?無發熱?皮疹?關節酸痛?口腔潰瘍?脫發等癥狀?體格檢查:一般情況可,肝脾未觸及腫大?血常規檢查:紅細胞計數4.69×1012/L,血紅蛋白140g/L,血小板計數2387×109/L,白細胞計數13.48×109/L,白細胞分類:中性粒細胞百分比63.0%,淋巴細胞百分比27.0%,單核細胞百分比3.0%,嗜酸性粒細胞百分比2.0%,嗜堿性粒細胞百分比3.0%,晚幼粒細胞百分比2.0%?血涂片顯微鏡觀察血小板明顯增多且偶見中性中幼粒細胞(圖1A)?中性粒細胞堿性磷酸酶染色(NAP)積分正常?骨髓細胞學檢查:骨髓增生明顯活躍,髓象中粒?巨二系增生明顯活躍,且粒系呈輕度核左移;巨核細胞見少量呈不分葉狀;紅系未見異常?片中血小板成簇?成堆多見(圖1B)?骨髓活檢:鏡下骨髓造血組織約占骨髓面積50.0%,造血組織三系細胞均可見,巨核系易見,呈簇狀生長(圖2A)?常規染色體G帶核型分析:46,XX,t(9;22)(q34;q11.2)[18]/46XX[2](圖2B)?分子生物學檢查:JAK2V617F/rs77375493?JAK2EXON12?MPLW515L/rs121913615?MPLW515K/rs121913616?CALR基因突變陰性?BCR-ABL1融合基因定性陽性,內參基因RNA9.42×105copy/μL;BCR-ABL1210RNA9.42×105copy/μL;BCR-ABL1210定量100.0%;BCR-ABL1融合陽性?
本文中該患者“體檢發現血小板升高1d”就診,血常規白細胞僅輕度升高,外周血涂片鏡檢嗜堿性粒細胞比例升高,偶見幼粒細胞,超聲未見脾腫大?初步診斷為原發性血小板增多癥,并予阿司匹林及羥基脲治療?進一步完善MPN相關基因檢查:JAK2V617F?JAK2EXON12?MPLW515L?MPLW515K?CALR基因突變陰性;染色體核型分析20個分裂間期細胞,顯示18個細胞出現t(9;22)染色體易位;分子生物學檢查BCR-ABL1融合基因陽性診斷為CML,因僅單純以血小板增多為表現,故最終診斷為CML-T? 注:A為骨髓活檢(H-E染色,×400),以單圓核?少分葉巨核細胞為主;B為染色體G帶核型分析結果,18個細胞顯示t(9;22)(q34;q11.2)?
2討 論
文獻報道CML-T以女性患者較為多見[4-5],但原因尚未明確?由于病例數量較少,無確切年齡分布?發病也可見于兒童,ANGUITA等[6]報道1例5歲半女童,血小板計數2200×109/L,白細胞計數及血紅蛋白正常,白細胞分類嗜堿性粒細胞比例占5%,脾輕度腫大,未治療失訪?該疾病亦見于老年患者,GHOSH等[7]報道1例75歲女性,血小板計數1800×109/L,血紅蛋白105g/L,NAP積分正常,嗜堿性粒細胞未見增多,無脾腫大,骨髓巨核細胞有少分葉現象,患者3個月后死于消化道大出血?CML患者集落形成前體細胞數量常增加,導致嗜堿性粒細胞增多[8];CML中細胞增殖能力及成熟能力均增強,致使骨髓中的幼粒細胞溢出至外周血?故外周血中幼粒細胞及嗜堿性粒細胞增高是CML的典型表現,同樣在CML-T中較常見?本文中該患者外周血能見幼粒細胞且嗜堿性粒細胞比例增高與文獻[8]報道相符?MICHIELS等[4]總結了31例患者,9例患者未見嗜堿性粒細胞描述,其余22例患者中18例患者嗜堿性粒細胞比例升高,最高達10%?此外,該報道中有記錄脾臟大小的20例患者中15例脾臟大小正常,4例輕度增大,1例明顯增大?CML患者由于不同成熟階段粒細胞浸潤紅髓脾索導致脾大,而CML-T白細胞往往僅輕度升高,故CML-T中患者脾臟常無腫大表現,這是與ET較難區別的特點之一?本文患者與文獻[4]報道相符,無脾大表現?CML患者NAP積分往往降低甚至為0分,ET患者NAP積分無特異性,CML-T患者NAP積分可表現為升高?降低或積分為0分,呈現多種情況?KWONG等[9]報道3例患者中1例NAP積分正常,2例減低?MICHIELS等[10]報道1例患者NAP積分升高,此特點與ET相似?綜上所述,患者外周血血小板明顯升高,白細胞僅輕度升高,且嗜堿性粒細胞升高,NAP積分正常,臨床初診較易考慮為ET,故該患者初期采用羥基脲治療?CML-T患者骨髓巨核細胞形態與典型CML相似,呈現體積減小?少分葉或不分葉現象[5];而ET患者巨核細胞呈體積增大,核分葉過多,“鹿角樣”特征?本例骨髓巨核細胞形態以少分葉巨核細胞為主,此特點不符合ET,可為CML-T的診斷提供線索?同時文獻報道CML-T容易向急性白血病轉化,羥基脲治療效果不佳;使用伊馬替尼治療后臨床癥狀及實驗室指標得到明顯改善[4]?為更好地解釋患者出現的上述情況,一些研究人員對CML-T患者臨床癥狀與分子生物學之間的關系進行了研究[11]?BCR/ABL1融合基因主要涉及兩部分:ABL第2外顯子及BCR3種斷裂點m-bcr?M-bcr?μ-bcr?大多數CML斷裂點位于M-bcr區的b2-b3或b3-b4外顯子之間,與ABL的a2連接,形成b2/a2或b3/a2融合基因,翻譯產生p210蛋白;m-bcr區斷裂點在e1-e2之間,形成e1a2融合基因,翻譯p190蛋白,這也是CML常見融合基因;下游μ-bcr區斷裂點,形成較少見的融合基因c3a2(e19a2),產生p230蛋白[12-13]?CERVANTES等[14]報道了6例患者,其中融合基因有4例b3/a2?1例b2/a2及1例b3/a2+b2/a2,認為CML-T的上述表現主要與融合基因b3/a2相關?而EMILIA等[11]研究32例患者BCR/ABL1融合基因位點分析,發現5例患者融合基因為c3/a2?22例為b3/a2?3例為b2/a2?2例為b3/a2+b2/a2,結果主要為融合基因b3/a2,但由于研究人數的增加出現了部分融合基因c3/a2,雖然CML-T表現與融合基因b3/a2有一定關聯,但因統計病例數少,尚需綜合更多案例進一步分析,才能明確臨床癥狀與融合基因之間的相關性?
CML-T患者多以女性為主,少量見于男性;兒童及老年人均有發生,無年齡差異?該病起病隱匿,外周血血小板升高,部分患者可見幼粒細胞,嗜堿性粒細胞往往增高,NAP可升高?正常或減低,多無脾腫大?因與ET較難區分,早期易誤診為血小板增多癥,預后較差,較易轉為急性白血病?對于該型CML,本研究強調對所有血小板升高的患者,與MPN尤其是ET進行鑒別診斷時,需要進行BCR-ABL1及染色體檢查?
參考文獻略?