作為一種分離技術，液相色譜比氣相色譜具有更廣泛的適應性。它特別適合于處理揮發和熱不穩定的化合物，在生命科學研究中有極為重要的作用，但是LC-MS聯用要比GC-MS聯用要困難得多。液相色譜流動相流速一般在1ml/min，原高于質譜耐受能力，并且其分離的樣品多為難揮發和熱不穩定的物質。因此，液相色譜與質譜聯用需解決接口與離子化的問題篇到現在為止已有多種LC-MS接口和適合于LC-MS的新的離子化方法產生，并有幾種方法經成為很成熟的商業化產品，表1做了一個簡單的歸納，僅選幾個比較成功的方法做較詳細的介紹。
表1各種類型的LC-MS接口
（1）傳動帶式接口（moving belt LC-MS interface） 傳動帶式LC-MS接口是早期一種較為成功的LC-MS接口，其結構如圖1所示。整個裝置處于質譜儀離子源高真空和液相色譜柱尾端之間，靠兩個機械泵降低氣壓。傳動帶由約0.3cm寬、0.05mm厚的不銹鋼帶或聚酸亞胺帶制成，在驅動輪的帶動下，以2～4cm/min的速度移動。經過紅外加熱，載液汽化，樣品進入電離盒電離，傳送帶清潔等過程，完成整個樣品輸送、電離和再進樣過程。另一種經過改進的傳動帶式接口還可以使用快原子轟擊或離子轟擊的電離方法。它的特點是傳動帶一直通到離子源中，見圖2。快速的氙氣原子或其他稀有氣體原子能直接打在傳動帶的頂端。
圖1 傳動帶氏LC-MS接口
圖2 可用于快原子轟擊電離的傳動帶接口
1—質譜儀；2—帶；3—溶劑氣化；4—風扇；5—來自LC；6—排氣管；7—驅動輪；8—清洗器
9—去泵（12m3/h）；10—去泵（4m3/）；11—清晰加熱器；12—樣品加熱器
傳動帶接口的優點是可以任意選擇離子化方式，而不受液相色譜操作條件的限制；但結構復雜，需要帶驅動機構、附加的真空系統、加熱部件等是其主要缺點。另一缺點是難揮發樣品的本底清除比較困難。
（2）熱噴霧接口（thermospray interface） 熱噴霧是20世紀80年代提出的一種軟電離方法。由于能夠直接接受1～2ml/min的極性溶劑，熱噴霧電離特別適合于用作反相液相色譜與質譜聯用的接口，熱噴霧接口的結構如圖3所示。一根一端焊有銅塊的不銹鋼毛細管（內徑為0.15mm，外徑為1.5mm）構成一個蒸發器，銅塊外包有電加熱器，并有熱電偶和溫度控制裝置，可以精確地控制蒸發器的工作溫度來自液相色譜的載液和樣品組分沿不銹鋼毛細管進入蒸發器的加熱區域。控制蒸發器的溫度，使載液正好在毛細管的最后2～3cm處開始汽化，然后以細小的液滴即霧狀形式從蒸氣噴嘴高速噴出，通過一個厚壁銅管進入離子源。離子源直接連接一個大抽速的機械泵。當霧滴離開噴嘴高速進入離子源的低壓空間時，載液迅速蒸發。由于液相色譜的載液中含有緩沖溶液，所以液滴上或帶正電荷或帶有負電符。如果液滴中含有被測樣品的分子，當載液蒸發完后，電荷留在樣品分子上使其變成離子。推斥極和離子透鏡將生成的離子引出離子源，送入質量分析器。汽化的載液被機械泵抽走。
從蒸發器的噴嘴中噴出的霧滴中通常含有緩沖液的離子，這些離子能與載液分子生成各種加和離子，它們構成了質譜的本底數據。在水-甲醇-乙酸銨體系中生成以下基本離子；
圖3 熱噴霧接口
圖4 水-甲醇-乙酸銨體系熱噴霧電離的本底質譜
當有樣品存在時，同樣會形成樣品分子的加和離子，常見的有
、
，有時也有
存在。Na可能來自于玻璃容器或一些無法控制的條件。在熱噴霧質譜中，碎片離子是很少見的，一般為多羥基化合物失水生成的碎片離子。熱噴霧電離有兩個必要條件。一是溶劑中必須含有電解質，如乙酸銨；二是載液必須有一定的極性。水-甲醇體系可以用到開100％的甲醇，但隨著甲醇濃度增加，靈敏度下降。水-乙腈體系只能用到75％的乙腈溶液，乙腈濃度再高，乙酸銨將使乙腈分層。關于熱噴霧電離的機理研究已有一些報道，人們注意到一些實驗事實，例如:
①熱噴霧電離產生的離子幾乎與溶液中存在的離子相同，如乙酸銨溶液中產生
、
以及這些離子與水生成的簇離子；
②熱噴霧電離產生的正負離子強度大致相等；
③產生的離子流強弱與溶液中離子濃度有關，在較高的離子濃度條件下，離子流強度與離子濃度平方根成正比；
④離子流強度依賴于液體流速和汽化溫度。在這些實驗事實的基礎上，提出了如下機理:一定流速的載液進入蒸發器產生超聲速蒸氣流，蒸氣流中攜帶超熱霧滴:溶劑中含有電解質，電中性的液體中實際由于分離的正、負電荷存在，所以霧滴按統計規律帶正電荷或負電荷；霧滴中的電荷造成高的局部電場，有助于生成溶劑化的分子離子（簇離子）；簇離子很快與離子源中溶劑蒸氣平衡，因此溶劑化程度與離子源溫度及汽化過程有關。
圖5 熱噴霧電離過程示意圖
（3）電噴霧接口（electrospray interface） 與熱噴霧不同，電噴霧是利用高靜電場使毛細管中流出物霧化和離子化。圖6是一個電噴霧接口的示意圖不銹鋼毛細管與圓簡電極之間加幾千伏的電位差，構成靜電霧化室當LC流出物從毛細管流出時，在強電場作用下霧化，霧滴帶所加電場相同的電荷。大氣流的熱氮氣從反方向通入，使霧滴進一步分散，并使其中的溶劑迅速蒸發，溶質離了在玻璃毛細管附近生成后進入第一真空室大抽速的泵能使氣壓下降到0.05Pa，離子再經過分離器進入四極桿質量分析器電噴霧過程除去了LC流動相，電噴霧接口既是一個LC-MS的接口，又同時能使樣品電離，是種軟電離技術。
圖6 電噴霧示意圖
1一不銹鋼毛細管:2-圓筒電極；3一氮氣；4一玻璃毛細管
5一第一真空室；6一分離器；7四極桿質量分析器
電噴霧接口一般允許LC的流速為10μl/min。在電噴霧接口的基礎上稍增加氣動噴霧裝置，實現氣動輔助電噴霧使更大的LC流量能被接納，已有報道離子噴霧接口可適用于200μl/min或更高的LC流出物，現在商業化質譜儀中配備的電噴霧離子源多為該種離子源，詳見本章第二節離子源。
（4）粒子束接口（particle-beam interface，PB） 粒子束接口也是一種噴霧式LC-MS接口。以霧化方式除去溶劑顯然優于傳送帶等其他方式，因為霧滴的總揮發面積非常大，可以實現快速、高效除去溶劑的目的，也就是說可以接納來自LC的較大的流量。粒子束接口由三個主要部分組成:氣溶膠發生器、脫溶劑室和動量分離室。
圖7粒子束接口的示意圖
1一氣溶膠發生器；2一脫溶劑室；3動量分離器；4離子源
LC流出物在氣溶膠發生器中霧化（形成氣溶膠霧滴），然后在加熱的脫溶劑室中，溶劑揮發成蒸氣，較難揮發的樣品形成小顆粒，經噴嘴進入動量分離器。動量分離器與質譜離子源相連，并有泵抽真空。在軸向壓力梯度下，樣品粒子束通過分離器進入離子源，溶劑蒸氣被泵抽走。這一過程與LC-MS接口噴射式分子分離器的工作過程相似。在粒子束接口中，一般采用兩級動量分離器（見圖8），壓力可從脫溶劑室的25kPa下降到動量分離器的30Pa，到質譜離子源時壓力下降到2×
Pa，樣品轉移率為5％～20％，因溶劑不同而異。樣品粒子進入離子源后，撞擊在加熱的離子源壁上，快速汽化或撞碎成分子，然后用EI或CI電離。
圖8 動量分離器
1一泵口；2去離子源；3一分離器；4一噴嘴；5一汽化室
根據氣溶膠發生和脫溶劑方法的不同，商品儀器中又把這類接口分為粒子束接口（PB）、熱束接口（thermobeam interface）和萬能接口（universal interface）。通常的粒子束接口采用氣動霧化器，即用一股垂直氣流撞擊C流出物，使之霧化。粒子束接口的優點是，對于大部分化合物來說，可以獲得與E1相似的質譜圖，這樣就能利用質譜標準譜庫進行檢索，便于定性分析。
（5）連續流動快原子轟擊接口（ continuous flow FAB，CF-FAB） 快原子轟擊是20世紀80年代發展起來的一種軟電離技術，適合于熱不穩定和難汽化樣品的電離。早期LC-MS傳送帶接口曾與FAB聯用，但因靈敏度和傳送帶接口本身的局限，一直沒有突破性進展。1986年R.m. Caprioli等提出連續流動快原子轟擊接口。根開口毛細管柱直接裝在FAB探頭中，LC流出物可通過毛細管直接流到置于質譜離子源中的FAB靶上。為了滿足FAB電離的需要，LC流動相中一般應含10%~20％的甘油。當流動相攜帶樣品流到FAB靶上時，易揮發的溶劑快速汽化，被離子源的真空泵抽走，其中難揮發的甘油作為基質和樣品一起在靶上形成薄而穩定的液膜，在Xe快原子的轟擊下產生測射電離（見圖9）。多余的甘油等難揮發物質從靶上流下來，被靶下方的濾吸收。控制操作條件的最佳，用CF-FAB接口的LC-MS聯用分析在靈敏度，基線穩定性，峰高重復性和易干操作等方面都達到了比較滿意的程度。
圖9 氣動霧化器
圖10 連續流動快原子轟擊接口示意圖
1-FAB；2一毛細管；3-離子；4一濾墊
CF-FAB接口實際上是一種直接導入式的LC-MS接口，它可接納來自LC的5～10μl/min的流速。因此，與普通HPLC聯用時，需有分流裝置并采用較高分流比，把LC原來ml/min級的流速分流為5～10μl/min的流速。