IgG4相關性疾病(IgG4-RD)是一種可累及多器官的免疫介導的慢性炎性纖維化疾病，其主要特征包括受累臟器表現類腫瘤樣炎性腫塊或管腔狹窄、組織內IgG4陽性漿細胞浸潤、“席紋狀”纖維化、閉塞性靜脈炎以及可能出現的血清IgG4水平升高等。IgG4-RD可發生于全身絕大多數器官如胰腺、腎臟、肝臟、肺及其間質、甲狀腺、唾液腺、頭頸部、淋巴結甚至腦垂體等，在不同器官有不同臨床癥狀，之前該病常因為不同的癥狀而被誤認為其它類疾病。Kamisawa等最早于2003年在自身免疫性胰腺炎(AIP)的基礎上首次提出IgG4-RD的系統性疾病概念，此后，IgG4-RD作為整體的疾病概念得到更廣泛發現和更深入的研究。IgG4-RD極少累及骨，國內僅有1例耳部IgG4-RD病變累及顳骨的報道，國外也僅有少數幾例IgG4-RD侵犯顳骨和骨髓的報道。我科確診1例罕見的以左肱骨近端為發病部位的IgG4-RD，現報道如下。
臨床資料
患者，男，63歲，無明顯誘因出現左肩關節疼痛、腫脹伴活動受限20天入院。外院左肩部X線片(圖1)：左肱骨干骺端溶骨性破壞并累及關節面，周圍軟組織腫脹，考慮感染性病變。在外院按左肩關節感染給予抗生素抗炎治療效果不佳，2018年5月3日入我科治療。專科檢查：左肩部皮膚完整，無明顯紅腫，皮溫正常，局部壓痛、叩擊痛明顯，左肩關節上抬、后伸、外展等活動受限，被動活動受限伴疼痛明顯，肌力、肌張力正常。實驗室檢查：血常規無明顯異常，C反應蛋白12.9mg/L升高，結核感染T細胞23.4pg/ml輕微升高。左肩關節MRI示(圖2)：左肩關節在位，關節面毛糙，左側肱骨頭及肌腱附著處、鎖骨局部信號異常，考慮感染性病變。因患者左肱骨干骺端骨質破壞明顯，累及關節面并保守抗生素治療不佳，行左肩關節感染清創術。術中打開關節囊后見關節囊內大量炎性壞死肉芽組織充填，無明顯膿性分泌物，左肱骨大結節處骨質破壞明顯，有大量黃色脂肪樣組織充填。術中肉芽組織及病變組織留取部分送細菌培養及藥敏，余送病理學檢查。
術后病理示(圖3)：軟組織內見大量成熟IgG4陽性漿細胞浸潤，伴血管纖維組織增生，變性壞死及肉芽組織形成，可見少量死骨組織。免疫組化標記：CD138(3+)，κ(2+)，λ(2+)，IgG4(2+)，IgG(1+)，CD55(-)，Ki-67(20%～40%)。細菌培養陰性。患者雖然結核感染T細胞升高，但是無明顯全身癥狀，無結核病史及家族史，血常規正常，加之細菌培養因子，故排除骨結核可能。血清學檢查：IgG20.7g/L增高，IgG42280mg/L增高。補體C3、C4水平正常，ANA水平正常、類風濕因子(RF)水平正常。排除類風濕性關節炎及系統性紅斑狼瘡后，綜合血清學檢查及典型的病理特征，診斷為IgG4相關性疾病，并給予潑尼松聯合甲氨蝶呤治療。治療方案為口服潑尼松40mg/天，甲氨蝶呤15mg/周，療程12周。治療2周后，血清IgG降為18.4g/L，IgG4降為2090mg/L。治療后4周，患者體溫由入院時38℃恢復正常，C反應蛋白恢復正常(5.0mg/L)，左肩關節活動受限及疼痛明顯緩解。
討論
IgG4-RD是一種罕見的可發生于全身多處臟器的自身免疫性疾病，而骨骼及肌腱受累更為少見。IgG4-RD病程較長，臨床癥狀輕微，因不同的受累部位而異，但終末期可能發展至組織纖維化甚至器官衰竭。該病例累及骨及關節的IgG4-RD病程較短，癥狀較為顯著。為了評估患者全身狀況，胸部及腹部CT檢查結果無異常。提示可能是原發灶為肱骨的IgG4-RD，并且骨原發性IgG4-RD可能具有溶骨性影像學表現、病程短的臨床特點。18F-FDGPET/CT掃描可以更全面的評估疾病范圍及治療效果。
與其它受累器官表現典型的類腫瘤樣腫塊相反，IgG4-RD在骨中表現為類感染樣溶骨性改變。患者關節疼痛、腫脹等臨床表現較感染輕，無高熱等明顯全身癥狀，炎性指標除C反應蛋白輕微升高外無異常，抗生素治療對其無效。一般的影像學方法對IgG4-RD與骨感染性病變難以鑒別，其診斷主要依靠病理組織學。值得注意的是，在腫瘤、炎癥以及一些變態反應疾病中也有可能出現IgG4陽性漿細胞浸潤及血清IgG4濃度上升的情況，所以僅根據病理及血清學不足以明確診斷IgG4-RD。目前IgG4-RD的診斷主要根據以下綜合診斷標準：(1)受累器官炎性腫塊或彌漫性腫脹；(2)血清學檢查IgG4濃度上升；(3)病理組織學檢查：IgG4陽性漿細胞＞10/HPF且IgG4+/IgG細胞比例＞40%。本例骨作為IgG4-RD受累器官時溶骨性表現屬于診斷標準中(1)的特殊表現。部分IgG4-RD患者并不同時具備全部以上特征，因此，關于IgG4-RD的診斷應該根據以上標準結合臨床實際靈活判斷。
目前糖皮質激素是IgG4-RD的一線治療藥物，大多數IgG4-RD臨床表現都對其有效。可以根據用藥后臨床表現、血清學及影像學檢測選擇逐漸減少劑量至維持劑量或徹底停藥。一般糖皮質激素用藥后癥狀改善顯著，應當在用藥后2周進行血清學評估。同時，應用糖皮質激素治療后效果改善與否也可以幫助進一步鑒別診斷IgG4-RD與其它疾病。甲氨蝶呤等免疫抑制劑也常被應用于IgG4-RD中配合糖皮質激素使用，但目前尚無前瞻性對照研究評估證實免疫抑制劑的實際療效。對于難治性或復發性IgG4-RD，有文獻表明B細胞耗竭性藥物如利妥昔單抗可能具有較好療效，但仍需進一步驗證。雖然IgG4-RD主要使用糖皮質激素治療，但是對于累及骨的患者，由于骨沒有豐富的血供達到有效藥力和及時改善癥狀的需要，對于有手術指征的患者，手術也是重要的治療方法。本例對于骨原發性單灶性IgG4-RD，術中病理明確病變性質，刮除清創后明顯改善癥狀外，可同時減輕藥力負擔，術后2周血清IgG濃度及IgG4濃度明顯下降。但是由于IgG4-RD病程較長，該患者目前隨訪時間短，遠期療效仍有待于長期隨訪。