大部分垂體腺瘤（pituitary adenoma, PA）表現為良性腫瘤的病程，但是臨床上仍然會遇到一些處理棘手、最終無法挽救患者生命的病例。本文報道1例垂體腺瘤，術前腫瘤較小，規則生長，Knosp分級1-2級，符合非侵襲垂體腺瘤（non-invasive PA, NIPA），術后病理分型也未達到“非典型垂體腺瘤（atypical PA,APA）”診斷標準。但是，第一次手術全切后，腫瘤短時間內（小于半年）復發，且復發后生長速度明顯加快。之后三次手術，聯合放療、常規化療，仍然無法控制腫瘤生長，患者因高熱、肺部感染及心肺功能衰竭死亡。希望以此來說明侵襲型垂體腺瘤及2004 年WHO垂體腺瘤分型的不足，并探討提示患者預后的“難治性垂體腺瘤(refractory PA, RPA)”的具體定義。
1.一般資料
患者，男，46歲，2010年4月體檢時頭顱CT提示鞍區占位，當時無明顯不適，查垂體激素正常，考慮無功能垂體腺瘤，未進一步處理。2011年1月出現視力下降，自覺視野縮小，無明顯內分泌系統癥狀體征，鞍區MRI顯示垂體大腺瘤伴囊性變，大小約23mm×21mm×16mm，規則生長，Knosp分級1-2級（圖1A）。
圖1A：2011-1-19（第一次術前）MRI顯示垂體大腺瘤伴囊性變，大小約23 mm×21 mm×16 mm；
2.治療過程及轉歸
2011年1月26日于外院行內鏡下經單鼻孔蝶竇入路垂體腺瘤切除術，術中腫瘤全切除，出現腦脊液漏，予自體肌肉修補。術后復查磁共振提示腫瘤全切除（影像資料丟失），術后視力視野明顯改善，病理報告示：嫌色垂體腺瘤，免疫組化染色提示部分細胞PRL（+）、GH（+）、ACTH（+）、FSH（-）、LH（-）、Syn（+）及p53（-），同時Ki-67約1%。2011年4月（術后3個月），患者再次出現雙眼顳側偏盲，復查鞍區MRI 提示腫瘤復發，大小約22mm×20mm×17mm，腫瘤包繞右側海綿竇，侵襲左側海綿竇（圖1B）。
圖1B：2011-4-27（第一次術后三個月）MRI顯示腫瘤復發，大小約22 mm×20 mm×17 mm，腫瘤包繞右側海綿竇，侵襲左側海綿竇；
查血促腎上腺皮質激素（adrenocorti cotrophic hormone，ACTH）為64pg/mL（正常＜46 pg/mL），血總皮質醇正常范圍，患者無庫欣綜合征">庫欣綜合征相關癥狀和體征。考慮無功能垂體腺瘤術后復發，2011年5月16日于外院行右額開顱鞍區復發垂體腺瘤切除術，術中見腫瘤質軟，位于視交叉下，視交叉被擠壓向后移位，與左側視神經粘連較重，腫瘤大部分切除（圖1C）。
圖1C：2011-5-27（第二次術后）： MRI顯示術后腫瘤大部分切除；
術后免疫組化顯示：ACTH（+），PRL（-）、GH（-）、FSH（-）、LH（-）、Syn（+）ChrA（+）及p53（-），Ki-67約10% 。術后患者雙眼視力視野改善，復查ACTH15.30pg/mL，血總皮質醇5.17μg/dL。術后患者出現尿崩及甲狀腺功能低下，口服優甲樂、強的松行激素替代治療。2011年10月12日（第二次開顱術后5個月）復查MRI，顯示腫瘤體積明顯增加，向兩側海綿竇及三腦室侵襲生長（圖1D）。
圖1D：2011-10-12（第二次術后5個月）MRI顯示腫瘤體積較術后明顯增長，向兩則海綿竇及三腦室侵襲生長；
同時，患者開始出現滿月臉、水牛背、血壓升高等庫欣綜合征典型臨床表現（圖1L）。2012年4月13日，復查鞍區MRI顯示腫瘤較前進一步增大，提示腫瘤細胞增殖加快（圖1E）。2012年8月3日，患者首次來我院就診，鞍區MRI顯示腫瘤較4個月前進一步增大，大小約30mm×25mm×23mm，包繞雙側海綿竇（圖1F），查血皮質醇和ACTH 分別達到1165 nmol/L和90pg/mL，小劑量地塞米松抑制試驗不被抑制，大劑量可被抑制，考慮為垂體ACTH大腺瘤。
圖1E：2012-4-13（第二次術后11個月）MRI顯示腫瘤進一步增大；F：2012-8-3（第二次術后15個月）MRI顯示腫瘤較4個月前進一步增大，大小約30 mm×25 mm×23 mm，包繞雙側海綿竇；L： 病人庫欣臨床表現：肥胖、滿月臉、痤瘡、多血質面容等
2012年10月18日，患者于我院再次行內鏡輔助下經鼻蝶竇入路垂體腺瘤切除術，術中發現鞍內一大小約50px×50px 的腔隙，切除此處腫瘤，但腦干前方腫瘤位于鞍背后上方的橋前池內，考慮切除風險較大，未勉強切除（圖1G），術后病理結果提示ACTH（+），PRL（-）、GH（-）、FSH（-）、LH（-）及p53（-），腫瘤細胞核分裂相明顯增多，Ki-67約15%。患者出院1月后，出現癲癇大發作，藥物控制良好后，于我院放療科進行分次立體定向放射治療（病灶區28次，共50 Gy），癥狀無明顯改善。期間應用溴隱亭（5mg，每日3次）2個月后檢測血總皮質醇、ACTH輕度升高，提示溴隱亭治療無效。2013年10月，患者再次出現頭痛、視力視野減退伴右側上瞼下垂，MRI 顯示腫瘤生長迅速，大小30mm×25mm×27mm（圖1H）。2014年3月21日，再次復查MRI，顯示腫瘤進一步擴展（圖1I）。
圖1G：2012-10-25（第三次術后）MRI顯示鞍內腫瘤大部分切除，但腦干前方腫瘤位于鞍背后上方的橋前池內，考慮切除風險較大，未勉強切除；H：2013-10-31（第三次術后12個月）MRI腫瘤較第三次術后復查生長迅速，大小30 mm×25mm×27 mm；I：2014-3-21（第三次術后17 個月）MRI 顯示腫瘤進一步擴展；J： 2014-4-24（第四次術后16d）MRI 顯示腫瘤大部分切除；
2014年4月，患者頭痛、視力障礙等癥狀進一步加重，于我院行開顱第四次手術，病理結果提示ACTH（+），PRL（-）、GH（-）、FSH（-）、LH（-）及p53（+），腫瘤細胞核分裂相多，Ki-67約20%（圖2）。術后患者頭痛和視力障礙部分改善（圖1J），但1個月后上述癥狀迅速惡化，伴神志淡漠，寡語少動，小便失禁。查頭CT發現患者出現明顯的梗阻性腦積水（圖1K），行腦室-腹腔分流術。術后頭痛、神志淡漠等腦積水癥狀明顯改善，復查頭CT提示側腦室三腦室均有所縮小，周邊滲出改善。然而，腫瘤仍在迅速增大，2014年10月，患者因腫瘤占位、高皮質醇狀態引起的高熱、肺部感染及心肺功能衰竭去世。
圖1K：2014-5-5及5-28（第四次術后28d及50d）腦積水腦室腹腔分流術前后對比；
圖2 第四次手術后病理檢查A： HE 染色，400 ×；B： Ki-67 約20%，400 ×；C： p53（+），400 ×；D： IHC示ACTH（++），400 ×