病史
一般資料：患者，女，27歲，廣西桂林籍，漢族，已婚，農民。主訴：“乙肝病史7年，乏力、右上腹脹痛5周”于2016年1月3日入院。現病史：自訴7年前體檢發現乙型肝炎病毒(HBV)感染，乙肝五項標志為HBsAg、HBeAg和HBcAb陽性，肝功能正常。3年前在本縣醫院做腹部B超提示肝臟炎癥改變，未見占位性病變HBeAg（+），ALT 201U/L，AST 135U/L，HBV DNA 3.5x107拷貝/ml。開始應用拉米夫定100mg/d聯合阿德福韋酯10mg/d抗病毒治療。半年后HBV DNA（-），肝功能正常，此后持續服用抗病毒藥物至本次入院。2年前自覺上腹部逐漸飽滿，因精神食欲與平時無異，未就診。
本次5周前無明顯誘因出現乏力、厭油、惡心，右上腹脹痛不適，尿色深黃如濃茶水樣，在本鄉醫院化驗功肝能ALT 345U/L，AST 308U/L，TBil 98umol/L，HBV DNA 8.2x108拷貝/ml，按“乙型肝炎”對癥治療2周無好轉，于2016年1月3日轉入本院。經詢問近5年間斷服用炔諾酮類藥物避孕。家族史：母親8年前因肝硬化病故。
檢查結果：神智清楚，精神一般，肝病面容。皮膚鞏膜明顯黃染，無肝掌、蜘蛛痣，無皮疹、出血點，心肺無特殊。腹部自劍突下區～右上腹部可見一均勻性異常隆起，無腹壁靜脈曲張和胃腸型。觸診肝臟下界位于劍突下8cm，右肋弓下6cm，質地中等，邊緣鈍，輕度觸痛， 墨菲氏征(-)，叩診肝上界位于右鎖骨中線第5肋間，肝區叩擊痛(+)，腹膜刺激征(-)，移動性濁音陰性，未聞及血管雜音。雙下肢無水腫，神經系統無異常。
實驗室檢查：
? WBC 6.25×109/L，N5 3.3%，RBC 2.98×1012/L，HGB 86g/L，PLT 303×109/L。
? 肝功能：ALT 861U/L，AST 235U/L，TBil 187.7umol/L，TP 58.4g/L，ALB 30.4g/L，GLO 28.0g/L， A/G1.1，GGT 45U/L，ALP 141U/L，TBA 12.2mmol/L，PT 16.7秒；
? HBV-M為HBsAg、HBeAg、抗-HBc陽性，PreS1抗原(+)；HBV DNA6.2×108拷貝/ml；
? HBV基因B型，基因測序顯示M204I，N236T位點變異；
? AFP18ng/L，CEA(-)，肝吸蟲抗體(-)。
輔助檢查：
胸片提示右側胸腔少量積液，ECG無異常；B超：肝臟明顯腫大，形態失常，肝右半斜徑180mm，前后徑100mm，左半肝長115mm。肝內回聲明顯不均，右肝內探及219×150mm混合性包塊，包塊內可見較強回聲及低回聲交替，以低回聲為主。劍突下8cm、右肋弓下6cm可探及肝回聲，膽囊顯示不清。脾臟厚56mm，無腹水。
腹部B超—A ：肝臟明顯腫大，肝內回聲明顯不均，形態失常。
腹部B超-B：右肝內探及219×150mm混合性包塊， 包塊內可見較強回聲及低回聲交替， 以低回聲為主。
CDFI：實質回聲內血流信號不明顯；CT顯示：肝臟明顯增大，上下徑280mm，巨大實質性包塊占據肝右葉，邊緣清楚。腫塊密度稍高于正常肝組織，中間可見大片壞死區，其內高密度者CT值60HU，低者呈液樣密度。動脈期病灶實質部分呈明顯的均勻性強化，病灶內血管存在，病灶和正常肝實質之間可見低密度包膜，門脈期腫塊強化略低于肝實質，延時掃描腫塊強化同正常肝實質. 肝內外膽管未見擴張，腹膜后淋巴結無腫大。右腎向下推移，胰腺向對側推移，右胸部可見弧形條帶狀胸水陰影。
腹部CT-A：肝臟明顯增大，上下徑280mm，巨大實質性包塊占據肝右葉， 邊緣清楚。
腹部CT-B：腫塊密度稍高于正常肝組織，中間可見大片壞死區，其內高密度者CT值60HU，低者呈液樣密度.動脈期病灶實質部分呈明顯的均勻性強化，病灶內血管存在，病灶和正常肝實質之間可見低密度包膜，門脈期腫塊強化略低于肝實質，延時掃描腫塊強化同正常肝實質。
診斷
1.重癥乙型肝炎（拉米夫定和阿德福韋酯雙重耐藥）；
2.肝臟巨大腫瘤（性質待定）。
鑒別診斷
原發性肝癌：患者乙肝病史7年，已應用抗病毒藥物3年，肝臟出現腫塊2年，首先需要考慮惡性腫瘤情況。但自覺右上腹部逐漸飽滿、肝區隆起已經2年之久，且因精神食欲與平時無異，入院做AFP陰性，影像學檢查腫瘤為膨脹性生長，無明顯浸潤現象，不支持原發性肝癌之診斷。
肝臟血管瘤：肝臟血管瘤的影像學應為腫塊組織供血豐富的表現，本例腫瘤為實質性，中心已顯示缺血壞死，不支持此診斷。
肝臟良性腫瘤：如肝細胞腺瘤等，臨床和影像學特征較為符合，需要進一步明確。
治療思路
診療經過：入院后經按照重型肝炎運用異甘草酸鎂、前列地爾、促肝細胞生長素護肝及蛋白血漿支持，配合DPMAS（人工肝）1次，替諾福韋300mg/d口服抗HBV治療，病情逐漸好轉。入院2周后 ALT 135U/L， AST 86U/L，TBil 65.3umol/L， ALB 33.7g/L， GLO30.1g/L，GGT 40U/L，PT 14.5秒. HBV DNA 7.1×104拷貝/ml;5周后ALT 61U/L，AST 35U/L，TBil30.4umol/L，ALB 34.1g/L，GLO29.0g/L， PT13.1秒，HBV DNA<100拷貝/ml。但肝臟腫大情況無好轉，且出現肝區持續性脹痛。經肝膽外科會診后2016年2月14日以“肝臟腫瘤性質待查”轉外科。
外科治療經過
2月19日開腹探查，手術見肝右葉呈巨大腫瘤樣膨大，肝表面血管迂曲擴張，觸之有明顯波動感，穿刺減壓抽出黑褐色渾濁液體100ml及少許米黃色異常組織，進一步探查腫物占據整個肝右葉，約32cm×28cm×22cm，與左葉分界清楚，腫塊呈米黃色，組織松脆， 中央廣泛壞死呈黑褐色，可見區液化，與肝組織間有較完整的包膜，腫瘤表面僅有(3～5)mm厚正常肝臟組織覆蓋。
肝左葉代償性增大為15cm×10cm×6cm，組織結構正常。腫塊切除后稱量3000g，快速冰凍切片報告為非典型性增生。病理所見：送檢物為直徑約30cm肝組織一塊，基本為被膜不完整的灰褐色實性腫物占據， 切面暗褐色有大面積出血，邊緣灰黃質軟。診斷為肝右葉巨大肝細胞腺瘤合并合并廣泛出血壞死(出血性梗死)及感染。
術后繼續護肝及替諾福韋抗病毒治療，肝功能未反彈，HBV DNA持續陰性。3月10日康復出院。隨訪至今1年余，肝功能指標持續正常；HBsAg、抗-HBc陽性，HBeAg陰性；HBVDNA陰性；腹部彩超顯示健存肝組織回聲均勻，未發現結節陰影。
病例分析/討論
肝細胞腺瘤(HCA)是一種較為罕見的肝內良性腫瘤，多發于年輕女性，與長期使用口服避孕藥(OCs)或合成代謝類固醇(AASS)雄激素可能有關。長期服用避孕藥者HCA的發病率為3-4/1萬，而在不服用避孕藥及服用避孕藥史短于2年的婦女該病的發病率僅為1/100萬。
肝腺瘤的發病率與服用避孕藥的時間和劑量有直接關系。OCs使用的時間大于5年和雌激素的含量決定了肝細胞腺瘤是否繼續發展，但確切應用劑量與療程與發生HCA的內在聯系目前未見報道，可能與本病發生率較低，缺乏大宗病例的系列研究有關。腺瘤者比不使用避孕藥有肝腺瘤者容易發生肝破裂。
HCA的腫瘤70%為單發，小部分多發。其平均直徑一般＜50mm，大于80mm者臨床極為罕見。一般而言，瘤體較小者通常無明顯不適，常于體檢時被發現. 僅在腫瘤增大壓迫臨近器官時，出現上腹脹滿、惡心，食欲不振，上腹牽拉感等非特異表現。由于腫瘤可持續膨脹性生長，達一定體積后其中心部位若因缺血而發生壞死、出血，則可表現為發作性右上腹脹痛、發熱、局部壓痛、血象升高等。一旦破裂，可呈現急腹癥甚至失血性休克。臨床均以急、慢性腹痛為主要表現. 目前認為，HCA具有發展慢，病史長，自覺癥狀輕，全身狀況較好，極少惡變，通常無病毒性肝炎、肝硬化背景等特點。
HCA與乙型肝炎的關系
CHB合并HCA臨床罕見，Lin等總結其發生率僅為1.7%。本例患者已有CHB病史7年，2年前右上腹已逐漸飽滿隆起，提示腫塊生長較快，因無不適感，未到醫院做進一步檢查，直至本次肝功能明顯異常方被確診。影像學及手術所見HCA直徑＞30cm，重達3000g之巨，筆者檢索國內文獻未見報道. 患者入院時發熱，白細胞升高已提示腫瘤壞死可能，但腹痛始終不甚劇烈. 手術中發現腫瘤中心已經壞死并有液化出血，結構極為松脆，而瘤周僅有3mm~5mm正常肝組織包被，已瀕臨破裂和腹腔內出血邊緣，當為聞者所惕。
關于抗病毒治療
目前抗病毒治療依然在CHB的病情控制中發揮著舉足輕重的作用，由于新的抗病毒藥物在縣級醫院尚未充分普及，我國多數基層醫師依然采取拉米夫定/阿德福韋酯等作為主要的抗HBV手段。
拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定等屬于低基因屏障藥物，長期用藥易于出現HBV耐藥，使治療失敗，肝功能反復。恩替卡韋、替諾福韋屬于高屏障藥物，前者需要同時具備M204V、L180M、T184、202、M250等位點3個以上的變異才會出現耐藥；后者可出現A194T耐藥，但迄今上市10年來，耐藥報道罕見。替諾福韋耐藥位點與上述藥物均不同，可作為上述藥物治療失敗或耐藥后的良好替補藥物。
本例初始抗HBV應用拉米夫定聯合阿德福韋酯，由于HBV DNA載量達107拷貝/ml，選擇兩種藥物聯合的初衷很好，但治療HBV DNA陰轉后未再復查隨訪，患者服藥依從性不佳的情況亦未及時發現與提示，致使于用藥后3年之內出現HBV對兩種藥物的耐藥變異，肝功能和HBV反彈，最后演變為重型肝炎，此教訓值得臨床基層醫師深思。
本例入院后改替諾福韋抗病毒治療，患者HBV DNA很快陰轉，隨訪1年未反彈，且出現HBeAg陰轉，提示對應用上述藥物耐藥者依然有效。HCA與CHB合并出現為一種偶然現象，其本身對HBV感染的治療影響甚微，如能及早發現并停用OCs，HCA可停止生長，避免手術，是為一憾。由本例可見，合并HCA者不影響替諾福韋的臨床應用及療效。
預后
本病預后良好，腫瘤較小者，停止應用相應的性激素類藥物，腫瘤可自行回縮，合并HBV感染者須規范抗病毒治療。據Dardenne等觀察37例，未手術治療者87.9%腫瘤減小或消失。腫瘤較大者應用射頻消融治療亦有滿意效果。
