糖尿病">1型糖尿病視網膜病變（DR）合并妊娠，對母兒的危害極大，可增加各種并發癥的發生風險，為糖尿病婦女妊娠的相對禁忌證，但如何通過孕前、孕期、產褥期的規范管理，降低母兒并發癥，是孕期管理的重點。本文報道1例成功案例并對國內外相關文獻進行綜述。
1. 病歷摘要
患者32歲，G1P0。因發現糖尿病24年，停經36周于2015-10-20入院待產。末次月經2015-02-10，預產期2015-11-17，停經35 d測尿hCG陽性；停經6周行陰道彩超確診宮內早孕；停經12周余出現中度惡心、嘔吐等早孕反應，查血糖2.9 mmol/L，至當地醫院營養支持治療，好轉后出院；孕期未行胎兒頸項透明層厚度（NT）檢查。孕18+3周行唐氏篩查（唐篩）示21-三體綜合征“臨界風險”，孕18+5周行無創產前基因診斷示“低風險”；孕26周行Ⅲ級彩超未見異常。孕前3個月至孕26周胰島素泵入用量三餐前5 U，基礎量14 U/d，自測微量血糖，三餐前波動在5.1～8.0 mmol/L，三餐后2 h血糖波動在8.5～10.0 mmol/L；孕26周余因頻繁嘔吐伴乏力、眩暈等不適入當地醫院就診，測血糖1.9 mmol/L，血壓（BP）162/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），休息后復測血壓波動于110～134/70～80 mmHg。查尿蛋白+，尿酮體++++，血氣分析未見異常。考慮“輕度子癇前期；糖尿病合并妊娠；妊娠劇吐；饑餓性酮癥”。當地醫院建議患者終止妊娠，患者及家屬拒絕并要求轉入本院。予以胰島素泵控糖治療，營養支持，胰島素用量為三餐前6-6-6 U，基礎量15 U/d，病情漸穩定，餐前血糖波動在7.8～10.2 mmol/L，餐后2 h血糖波動在4.4～9.1 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）6.0%；查動態血糖監測波動于3.0～13.9 mmol/L，動態血壓波動于100～118/81～90 mmHg，反復查酮體、尿蛋白陰性，出院并本院門診每周產檢。孕30周始調整胰島素三餐前用量為7-5-5 U，基礎量每日分8個時間段泵入，共15.4 U/d，至孕36周；期間監測血糖，三餐前血糖波動于4.7～10.0 mmol/L，三餐后2 h血糖波動于6.0～10.5 mmol/L，HbA1c 6.4%。孕36周始胰島素用量減量為三餐前4-5-5 U，基礎量每日分5個時間段泵入，共9 U/d，直至分娩前；期間監測血糖，餐前血糖波動于3.3～10.1 mmol/L，餐后2 h血糖波動于4.4～10.9mmol/L，查HbA1c 6.2%。門診產檢血壓正常，尿蛋白、尿酮體陰性，整個孕期無煩渴、多飲多尿等不適。
患者24年前（8歲）確診為1型糖尿病，開始使用皮下注射胰島素治療；11年前開始出現視力下降、視物模糊等，10年前因糖尿病視網膜病變行右眼手術治療，術后右眼視力恢復良好，持續半年后，視力突然下降，診斷為視網膜脫落，其后雙眼無法視物；9年前開始使用胰島素微泵治療，胰島素用量為基礎量14 U/d、三餐前均為5 U，此劑量一直用至孕前。孕前3個月復查HbA1c 6.4%。患者既往無其他特殊病史，否認家族遺傳史。入院體檢：T 36℃，P 87次/min，R18次/min，BP：101/71 mmHg，身高158 cm，體重61.5 kg，體重指數（BMI）22.8，心肺聽診無異常，雙下肢水腫（+）。專科檢查：宮高33 cm，腹圍94 cm，胎方位右骶前（RSA），未入盆，胎心率14次/min，未捫及宮縮。陰檢：宮頸居后，質軟，宮頸管消退40%，宮頸口未開，S=-3，宮頸Bishop評分3分。骶骨中弧，尾骨不翹，坐骨棘Ⅰ度凸，坐骨切跡可容三橫指，骶尾關節活動度好。骨盆未見狹窄征。入院診斷：（1）妊娠合并糖尿病。（2）糖尿病視網膜病變（Ⅴ期）。（3）G1P0孕36周，單活胎，臀位。患者圍產期胰島素用量見圖1，糖化血紅蛋白變化見圖2，腎功能變化見圖3，母兒體重增長情況見圖4和圖5。患者于孕36～37周夜間凌晨3：00多次測血糖達11.1 mmol/L以上，最高達14.9 mmol/L，且血糖波動幅度較大，多次復查血酮體波動范圍在0.3～0.6 mmol/L；查腎功能肌酐、尿素以及尿酸呈上升趨勢（見圖3），不能排除發生糖尿病腎病和糖尿病酮癥酸中毒的可能，于孕37+1周在硬膜外麻醉下行子宮下段剖宮產術，新生兒體重2750 g，Apgar評分10-10-10分，轉新生兒科護理。術后12 h進食，予胰島素餐前4-3-4 U，基礎量0.4 U/（h·d）泵入，直至術后6 d；患者術后餐前血糖波動于4.7～9.4 mmol/L，餐后血糖波動于6.0～10.2 mmol/L，術后恢復可，于術后6 d腹部切口拆線并出院。
2. 討論
2.1 妊娠合并糖尿病的發生率及DR分期
妊娠合并糖尿病是產科常見的高危妊娠，近年來發病率持續上升，可分為孕前糖尿病（PGDM）和妊娠期糖尿病（GDM）；其中，PGDM又分為妊娠前患有1型糖尿病（T1DM）或妊娠前患有2型糖尿病（T2DM）。妊娠合并糖尿病中，GDM占90%左右，而PGDM不足10%，PGDM中，大部分是T1DM患者，占PGDM中的7.5%左右。糖尿病微血管病變是發生在糖尿病患者中的特異性損害，主要表現為微循環障礙、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚。常見的糖尿病微血管病變主要包括糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）和糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR），與高血糖密切相關。DR是成年人后天失明的主要原因，其發生發展與糖尿病病程長短密切相關；T1DM病程超過15年者，DR的發生率高達98%。根據國際眼科會議和美國眼科學會聯合會議提出DR國際臨床分類，將DR分成5期：（1）1期無明顯視網膜病變。（2）2期為輕度非增殖性DR，僅有微動脈瘤。（3）3期屬于重度非增殖性DR，病變介于2期和4期之間。（4）4期為重度非增殖性DR合并以下3項的任意1項：①4個象限都有20個以上的視網膜內出血灶。②2個象限有確定的靜脈串珠。③1個以上象限發生視網膜微血管異常。④無增殖性視網膜病變體征。（5）5期為增殖性DR，存在1種或更多種病變（新生血管、玻璃體積血、視網膜前出血等）。本例患者T1DM病程24年，雙眼視網膜已脫落，雙目失明，已發展為DR的第5期。
2.2 DR與妊娠的相互影響
2.2.1 DR對母兒的影響
（1）對孕婦的影響：主要包括子癇前期、酮癥酸中毒、感染等發生風險增加。PGDM孕期12%～15%會發生子癇前期，發生風險是正常孕婦的4～5倍；糖尿病B級子癇前期發生率為11%～12%，C級增加至21%～22%，D級為21%～23%，而F～R級可高達36%～52%。PGDM者在孕期有1%～3%會發生酮癥酸中毒，胎兒的死亡率達35%，是導致糖尿病孕婦胎兒死亡的重要原因，需警惕其發生。控制血糖和孕婦體重達標而又不出現低血糖，可降低酮癥酸中毒發生的概率。另外，PGDM者由于細胞免疫和體液免疫發生異常，合并妊娠時更易發生各種感染，常見的包括泌尿系、生殖道感染等。（2）對圍產兒的影響：主要包括流產、胎兒畸形、胎兒生長受限、羊水過多、早產、巨大兒、死胎、新生兒低血糖癥、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒黃疸、低血鎂、低血鈣、圍產兒死亡等發生率增加。PGDM者在妊娠期有6%～10%會發生胎兒先天畸形，4.3%會發生自然流產，其發生胎兒先天畸形的風險比未患糖尿病的孕婦高2～5倍。HbA1c水平高低與胎兒畸形的發生率密切相關。有研究表明，當HbA1c＞10.1%時，PGDM孕婦孕期發生胎兒畸形率達20～25%，15%會發生胎兒生長受限，50%會因為母體或胎兒原因發生早產，0.58%會發生死胎，其中引起死胎一半的原因與高血糖有關。（3）遠期影響：PGDM患者孕期或產后數年發生DN等其他微血管病變的概率增加，約5%會在孕期或產后數年內發生糖尿病腎病，尤其是孕期發生過子癇前期的孕婦。除此之外，其后代將來發生肥胖、代謝綜合征和糖尿病的風險也大大增加。
2.2.2 妊娠對DR的影響
妊娠可促進DR的發生發展。妊娠期間，39%病程超過15年的糖尿病婦女會發生增殖性視網膜病變，病程不足15年者增殖性視網膜病變的發生率為18%。本例患者屬于糖尿病D級，妊娠中期發生了輕度子癇前期，嚴密控制其血糖、血壓、尿蛋白并監測其變化，使其漸趨平穩。隨著孕周的進展，肌酐、尿素氮以及尿酸水平均在不斷上升，提示腎功能下降（如圖3所示），因患者T1DM病史24年，同時合并妊娠，不排除發生DN的可能。
2.3 孕期及圍產期管理
2.3.1 孕前管理
對所有DR婦女，計劃妊娠前均應在內分泌科和產科進行全面的孕前咨詢和檢查，包括血壓、眼底、腎功能、HbA1c、心電圖、心肌酶等，評估PGDM病情嚴重程度，確定是否適合妊娠。對于DR患者應接受治療后方可妊娠；對孕前使用降糖藥的患者最好在孕前3～6個月停用降糖藥，改用胰島素控制血糖達到或接近正常水平后再妊娠；PGDM計劃妊娠前應將血糖控制在：空腹血糖＜6.5 mmol/L，餐后2 h血糖＜8.5 mmol/L；HbA1c＜6.5%，（注射胰島素者，HbA1c可＜7.0%）；如HbA1c＞8.0%，不建議妊娠，血糖控制良好后方可妊娠。充分了解妊娠與PGDM間的相互影響及母兒可能的不良預后，在孕期嚴密監測其發生和發展。本例患者有11年DR史，經治療后復發，致視網膜脫落失明10余年，一直在內分泌科和營養科醫生的指導下進行飲食、運動、胰島素調節血糖等綜合治療，孕前3個月反復查HbA1c、空腹和餐后2 h血糖均達標后計劃妊娠，為其孕期減少母兒并發癥的發生打下了良好基礎。
2.3.2 孕期管理
受孕后最初7周是胚胎發育關鍵時期，此階段孕婦高血糖可致嚴重結構畸形或自然流產的發生。早孕期間胰島素用量與孕前變化不大，但易發生厭食、惡心、嘔吐等消化道反應癥狀，若胰島素用量未相應減少，則易發生低血糖，引起饑餓性酮癥；因此，在此期間要嚴密監測血糖和酮體的變化，及時調整胰島素用量，并囑患者少食多餐，進食容易消化的食物，必要時靜脈營養，減輕胃腸道負擔，防止低血糖和饑餓性酮癥的發生。本例患者因早、中孕期頻繁發生消化道反應，而胰島素用量未相應減少，從而導致了低血糖和饑餓性酮癥。隨著孕周的增加，胎盤分泌的抗胰島素激素逐漸增多，胰島素抵抗逐漸增強；胰島素抵抗始于孕24～28周，孕32～34周達到高峰，而孕婦體內所需胰島素量也相應的增加，孕晚期可達孕前水平的140%左右；T1DM患者孕期胰島素用量達高峰為孕32～33周；直至孕36周，胰島素抵抗水平不再進一步增加，但因胎兒生長、發育及活動所需能量增加，需要從母體體內獲取更多能量，表現出孕婦體內血糖水平稍下降，胰島素用量需相應的稍微減少。如圖1示：本例患者早孕至26周胰島素用量同孕前；26周以后緩慢逐漸增加；30～36周達最大量，約達孕前水平的114%；36周以后逐漸減量；但本例患者胰島素總用量在整個孕期波動幅度不大，可能由于患者長期使用胰島素，對胰島素敏感性下降，使胰島素用量不易掌握，應以血糖控制水平并結合每餐食物攝取熱量為基礎，個體化使用胰島素。
孕期應嚴格控制血糖水平并密切監測血糖變化，PGDM血糖控制目標為：餐前、睡前及夜間3.3～5.4 mmol/L，餐后2 h血糖峰值5.4～7.1 mmol/L，HbA1c盡可能控制在6.0%以下，同時還要注意避免低血糖發生。HbA1c反映近2～3個月內血糖的控制水平，是評價血糖控制良好與否的可靠指標，與PGDM孕期多種并發癥的發生密切相關。Miailhe等通過一項巢式病例對照研究發現，T1DM合并妊娠者分娩前HbA1c水平在6.4%或以上與緊急剖宮產密切相關；且整個孕期血糖水平控制良好會降低中晚期胎兒損害風險。Timar等報道，孕晚期HbA1c水平與胎兒出生時的臍血中促紅細胞生成素相關，提示母親高血糖是胎兒窘迫的一個重要因素。Gordin等研究發現，T1DM患者HbA1c水平增高與子癇前期的發生有關，并增加后期發展成DN的風險。因此，PGDM患者，應在早、中、晚孕期分別測定1次HbA1c，最好在整個孕期每隔1～2個月復查HbA1c，以預測和預防胎兒窘迫、DN以及子癇前期等并發癥的發生。如圖2示：本例患者整個孕期HbA1c水平波動于6.0%～6.5%，血糖總體控制水平尚可，但血糖波動幅度較大，需不斷微調胰島素用量，可能因患者長期使用胰島素，對胰島素敏感性降低所致。
此外，PGDM孕期體重管理非常關鍵。該例患者BMI 22.8，屬標準體重。根據2009年美國醫學研究會（IOM）推薦，孕期總體體重增長范圍應為11.5～16 kg。孕早期由于胎兒對營養的吸收有限，體重增加1～2 kg；孕中、晚期由于胎兒發育、胎盤增重以及羊水量的增加，這兩期體重應各增加5～6 kg，體重增長的平均率約為0.4 kg/周。本例患者早孕期體重減少，中孕期體重共增加了1.5 kg，平均0.15 kg/周，整個早中孕期體重增長過少，說明飲食營養攝入不足，從而導致多次出現低血糖和饑餓性酮癥；孕晚期體重共增加了5 kg，平均0.71 kg/周，體重增長稍快；總體來看，此患者整個孕期體重增長過少而不達標。但整個孕期胎兒體重增長尚可（如圖5所示），胎兒發育也正常；與中晚孕期合理控制飲食、適量運動及個體化調節胰島素使用使得母體血糖控制總體水平達標有關。
另外，妊娠可促進DR的發生發展。PGDM患者應在妊娠早、中、晚期3個階段進行眼底檢查，密切監測眼底變化情況，防止妊娠加重視網膜病變。此外，還應定期監測肝酶、24 h尿蛋白、腎功能等實驗室指標，并完善心電圖、心臟彩超等檢查，評估器官受累情況，慎防子癇前期和DN的發生。
2.3.3 分娩期管理
妊娠合并DR的孕婦，如果血糖控制良好，不伴有其它母兒并發癥，可在嚴密母胎監護下38～39周再終止妊娠，如出現母兒合并癥，須適時終止妊娠，必要時進行促胎肺成熟。DR合并產科指征為選擇性剖宮產手術的指征。圍手術期將血糖控制在6～9 mmol/L較理想。本例患者糖尿病視網膜脫落致失明多年，且血糖控制不穩定，于孕36～37周凌晨多次測血糖達11.1 mmol/L以上，最高達14.9 mmol/L，且血糖波動幅度較大，多次復查血酮體波動在0.3～0.6 mmol/L；查肌酐、尿素氮以及尿酸呈上升趨勢；不排除發生DN和糖尿病酮癥酸中毒的可能，繼續妊娠可能危及母兒生命，妊娠達37周，臀位，胎兒發育已成熟，陰道試產預計不能短期內結束分娩，遂擇期行剖宮產術。該患者圍手術期血糖控制在6.2～8.9 mmol/L，較為理想。
2.3.4 產褥期管理
分娩后隨著胎盤的娩出，胎盤分泌的抗胰島素物質迅速消失。胎盤娩出后數日內患者對胰島素特別敏感，胰島素需要量迅速下降，產后應密切監測血糖的變化，血糖控制目標同孕前。在恢復正常飲食后，胰島素用量一般應減少至分娩前用量的40%～50%，通常在產后1周內恢復至孕前用量。提倡母乳喂養，其對子代具有一定的保護作用。有文獻報道，具有T1DM個人史或家族史的婦女可能是HLA-DR3和HLA-DR4基因的攜帶者，應告知孕婦嬰兒配方的牛乳可刺激抗胰島B細胞抗體的產生，可促進T1DM在兒童期的發生發展，因此，提倡母乳喂養。如果必須人工喂養，推薦使用大豆類的乳制品。另外，母乳喂養可使產婦血糖水平降低，需要適當減少胰島素的用量，適應母乳喂養的需要，注意防止低血糖的發生。本例患者產后2～6 d胰島素總量減少至分娩前用量的94%，產后1周胰島素用量基本恢復至孕前水平，產后繼續鼓勵其堅持母乳喂養。
綜上所述，妊娠期是T1DM合并DR患者的特殊生理時期，可增加各種并發癥的發生風險。T1DM合并DR患者應孕前3～6個月咨詢，評估風險，告知T1DM合并DR對母兒的危害性，制定個體化的合理飲食、運動以及血糖控制計劃，囑患者待血糖控制達標后再懷孕；妊娠后，由內分泌科、產科、營養科、兒科等多學科合作，嚴密監測母兒狀況，減少母兒并發癥的發生，提高新生兒存活率；產后內分泌科應密切隨訪T1DM合并DR患者血糖控制情況及其并發癥的發生、發展以及嚴重程度。本例患者通過孕前、孕期、產褥期的規范管理，母兒均未出現嚴重并發癥，是T1DM合并DR妊娠并成功分娩的一個案例。