為了克服鼠源性單克隆抗體存在的問題，科學家利用基因工程方法使小鼠的抗體人源化。通過構建人一鼠嵌合抗體，在一定程度上減弱了人抗鼠抗體。1984年Morrison等人成功地構建了第一個人鼠單克隆抗體即嵌合抗體。嵌合抗體指的是鼠單克隆抗體的恒定區基因被人抗體的恒定區基因通過基因重組技術所替換而編碼并在合適的宿主細胞中表達而產生的單克隆抗體。
基本原理:抗體分子的特異性識別、抗原結合由輕鏈和重鏈可變區決定的，而異源蛋白產生的人抗鼠抗體反應的主要是抗體恒定區。將小鼠單抗恒定區用人源化恒定區代替而拼接成嵌合抗體，使其重鏈和輕鏈的可變區來自小鼠，恒定區來自人類。簡言之嵌合抗體既具有抗原結合特異性，又大大地降低了鼠單抗的異源性。嵌合抗體是基因工程抗體最早研究出來的一種抗體，在腫瘤治療和診斷方法已被廣泛的應用。雖然嵌合抗體在一定程度上減弱了人抗鼠抗體反應，但仍存在一少部分鼠源成分。這直接導致抗體被迅速清除，從而降低治療效果。