病例資料
患者，男性，20歲。因“發熱、頭痛7天，排尿困難5天”于2009年4月1日收入北京醫院呼吸科。
現病史：患者7天前洗澡受涼后出現發熱，體溫38.8℃，伴頭痛、咳嗽，咳少量白痰，全身酸痛、乏力，不伴寒戰及流涕，外院考慮呼吸道感染，給予左氧氟沙星、頭孢唑肟鈉靜脈滴注，效果不明顯。5天前出現排尿困難，繼續抗感染治療，因癥狀無改善來北京醫院呼吸科門診，查血常規：白細胞7.16×109/L，中性粒細胞65%，血鈉116mmol/L，氯98mmol/L，胸部X線片未見異常。為進一步診治收入呼吸科病房。
既往史：無肝炎及結核等傳染病史，吸煙3年，每天20支，不飲酒。
家族史：無家族傳染病及遺傳病史。
入院后病情演變：1．急性呼吸道感染；2．低鈉低氯血癥原因待查
入院后呼吸科給予莫西沙星0.4g/d靜脈滴注，因尿潴留而留置尿管。入院第2天晨起后突發意識不清，體溫38.2℃，無抽搐，急請神經科會診。
神經系統查體：淺昏迷，雙瞳孔等大，對光反射敏感，雙眼球可疑有分離，四肢無自主活動，肌張力低，腱反射未引出，雙側病理征陰性，頸部明顯抵抗，雙側Kernig征陽性。追問病史，家屬訴患者入院前4～5天感輕度雙下肢無力，未予重視。考慮有中樞神經系統感染可能，行頭顱MRI和腰穿檢查，給予阿昔洛韋抗病毒、頭孢曲松抗細菌治療，并于2009年4月3日轉入神經科病房。
進一步檢查
頭顱CT：第四腦室略小，其余未見明顯異常。頭顱MRI平掃：右側顳葉、兩側額葉皮質下腦白質少許斑點狀長T1長T2信號，小腦蚓部腦溝可疑欠清，兩側枕葉部分腦溝區域T2FLAIR稍高信號。因當時意識不好未做增強掃描。
腰穿：腦脊液（CSF）壓力300mmH2O，無色透明，WBC 300/mm3，單核90%，多核10%，Pandy試驗（+）。CSF蛋白1.053g/L（0.15～0.45g/L），糖1.93mmol/L（2.5～4.5mmol/L），同時查血糖6.0mmol/L，氯化物98mmol/L（120～132mmol/L）。涂片染色查細菌、隱球菌及抗酸桿菌均陰性（培養結果最終回報亦陰性）。CSF及血結核PCR陰性，腺苷脫氨酶（ADA）正常、TB-Ab陰性。
蔣景文教授初次查房（2009年4月4日）
病史特點：①青年男性，急性起病，進行性加重，病前有受涼史。②高熱、頭痛9天，出現排尿困難，雙下肢力弱7天，意識障礙1天。③查體：深嗜睡狀態，雙瞳孔等大，對光反射靈敏，雙眼球不同軸，左眼球內收偏上位，雙側面紋對稱，伸舌居中。雙上肢肌力2級，腱反射偏低，雙下肢肌力0級，腱反射未引出。四肢肌張力低，雙側病理征陰性。頸部明顯抵抗，腦膜刺激征陽性。
定位診斷：范圍比較廣泛，頭痛、顱壓高、腦膜刺激征陽性提示腦膜受累；起病時雙下肢無力、排尿困難提示脊髓受累；加重后出現意識障礙、眼球不同軸、四肢癱提示可疑腦干受累。
定性診斷：急性中樞神經系統感染，結核性腦脊髓膜炎可能大。
病情分析：急性起病，高熱頭痛，繼而雙下肢力弱、排尿困難，并快速進展出現意識障礙，四肢癱瘓，腰穿腦脊液壓力明顯升高，白細胞明顯升高，淋巴細胞為主，蛋白明顯高，糖和氯化物顯著降低。頭顱MRI平掃：雙側皮質下多發長T1、長T2點片樣異常信號，腦干未見異常信號，但腦橋略飽滿，第四腦室偏小，小腦蚓部及枕葉的腦溝變淺略模糊。從病史、腦脊液及影像學特點上看像結核性腦脊髓膜炎，但結核性腦脊髓膜炎多為亞急性病程，且血ADA多升高，患者發病急，結核的各項化驗均正常不支持。
本例腦脊液特點也符合新型隱球菌性腦膜炎，但該病多亞急性起病，脊髓很少受累，免疫力低下人群易發生。結核性腦脊髓膜炎可引起抗利尿激素分泌異常綜合征，故大多數患者急性期可出現低鈉低氯血癥，本例也符合，而隱球菌性腦膜炎一般不出現該現象，有助于鑒別。
建議：試驗性抗結核治療，給予利福平0.45g 1日1次，異煙肼0.4g 1日1次，左氧氟沙星0.5g 1日1次及地塞米松5mg 1日2次治療。停用抗病毒治療，繼續頭孢曲松抗細菌、脫水藥及對癥支持治療。觀察病情變化，擇期復查腰穿以明確診斷。
患者病情重，血氧偏低，隨時有呼吸衰竭可能，必要時行氣管插管呼吸機輔助呼吸。如病情允許盡早做頭顱MRI增強掃描。
進一步診治
4月4日晚體溫38～39℃，因血氧飽和度繼續下降，意識為昏迷狀態，復查動脈血氣示血氧低伴CO2潴留（PCO2 111mmHg），予緊急經口氣管插管及呼吸機輔助呼吸。
4月4日開始按照蔣景文教授查房意見給予抗結核治療，之后病情逐漸好轉，意識逐漸恢復。4月8日查體：四肢肌力有所好轉，T2以下痛覺減退，雙下肢關節位置覺差，雙下肢腱反射仍未引出，雙病理征可疑陽性。4月9日自主呼吸恢復，間斷脫機。
4月9日復查腰穿：CSF壓力280mmH2O，WBC 150/mm3，單核99%，蛋白0.944g/L，糖3.3mmol/L，氯118mmol/L，涂片找細菌、真菌、結核菌均陰性。
蔣景文教授再次查房（2009年4月10日）
病情有好轉，查體：神清，查體合作，頸項強直已明顯好轉，雙上肢肌力4級，雙下肢肌力2級，胸5以下痛覺減退，雙側病理征陽性。患者起病時雙下肢癱瘓，有小便障礙，今查體T5以下痛覺減退，雙側病理征陽性，考慮胸段脊髓受累。
抗結核治療1周，效果明顯，腦脊液的特點進一步支持結核性腦脊髓膜炎的診斷。再次復查腦脊液相關結核指標，繼續抗結核治療，抗生素可停用。病程已半個月，雙下肢肌力好轉但腱反射仍未引出，腦脊液蛋白無明顯下降，考慮有腰骶神經根受累的可能，建議拔管后行頭頸、胸、腰段MRI平掃加增強，請結核病院會診。
進一步診治
4月16日順利拔除氣管插管，體溫37～38℃。查體：神清，語利，四肢肌張力正常，雙上肢肌力4級，雙下肢2級，腱反射未引出，雙病理征陽性。頸部稍抵抗，雙側Kernig征陽性。頸椎MRI平掃及增強：未見異常。
4月17日結核病院初次會診，同意結核性腦脊髓膜炎的診斷，調整抗結核藥物為利福平0.6g一天一次，異煙肼0.6g一天一次，吡嗪酰胺0.5g一天三次，調整皮質激素為甲潑尼龍30mg一天一次。
4月22日頭顱MRI平掃：腦橋及兩側大腦腳斑片狀T2WI、T2FLAIR高信號影，原大腦皮質下白質小點狀高信號影部分略縮小，急性右側中耳乳突炎。增強掃描腦實質及腦膜均未見明確增厚及異常強化。
之后患者癥狀逐漸好轉，進行康復鍛煉，雙下肢肌力4級，雙足麻木感。肌電圖檢查顯示雙側腓總神經MCV輕度減慢，F波出現率為40%，低于正常。
4月30日胸腰椎MRI增強：T6以下至L5軟脊膜可見線狀強化，馬尾神經根略有強化（圖4-1）。
圖4-1 胸腰椎MRI增強：胸腰段脊膜可見線狀強化（箭頭）
6月1日結核病院再次會診，建議皮質激素減量；因有肝功能損害，停利福平，加乙胺丁醇0.75g一日一次，吡嗪酰胺減至0.5g一日2次。因腦脊液蛋白高，建議鞘內注射抗結核藥物：地塞米松5mg，異煙肼0.1g，每周2次。因腦膜脊膜結核治療效果慢，易出現耐藥，易復發，建議抗結核口服藥物總療程至少1年。
6月2日至6月22日期間給予患者鞘內注射5次，雙下肢肌力進一步好轉，但腦脊液壓力及蛋白無明顯下降（表4-1）。6月22日查體：可借助步器行走，仍有雙足麻木，因拔尿管后再次排尿困難而重新留置尿管。腦神經未見異常，四肢肌張力正常，雙上肢肌力正常，腱反射對稱引出，雙下肢肌力5?級，雙下肢腱反射低，雙側病理征陽性，雙足背外側痛覺稍差，無深感覺異常，共濟運動好。
表4-1 住院期間的多次腰穿結果
注：以上各次腰穿查腦脊液病原菌檢查，細菌、真菌、新型隱球菌、抗酸桿菌涂片及培養均陰性，血和腦脊液結核抗體、ADA、結核PCR均陰性
2009年6月22日轉胸科醫院繼續治療。
隨訪：2009年12月（出院后半年）隨訪，四肢肌力基本恢復正常，僅遺留輕度尿急，排尿稍感費力、時間稍長。復查腰穿及胸腰部MRI增強（圖4-2）均未見異常。抗結核治療1年半后停藥，病情穩定，一直未復發。
最終診斷：結核性腦脊髓膜炎（tuberculous encephalomyelomeningitis）
圖4-2 腰椎MRI增強：原脊膜線狀強化消失
討論
結核性腦膜炎（tuberculous meningitis）是由于結核桿菌經呼吸道或身體其他臟器的結核結節破潰后通過血行播散進入血液循環，并通過脈絡叢進入顱內導致的中樞神經系統感染，主要累及腦膜。臨床多為亞急性或慢性起病，以發熱、頭痛、意識障礙和腦膜刺激征最常見，嚴重者腦實質也可受累，并可因腦水腫、腦疝導致呼吸循環衰竭。延誤治療病死率很高，早期及時診治死亡率已降至10%以下。
因急性期的漿液性滲出物主要在顱底部各腦池，可包繞腦神經出現腦神經損害，也累及室管膜和脈絡膜，導致腦脊液分泌增多出現腦積水。結核性滲出物可影響流經的血管，以流經顱底的大腦中動脈和豆紋動脈最易受累，可導致血管壁炎性反應，管腔狹窄或閉塞，因此，缺血性腦血管病是結核性腦動脈炎的常見并發癥，可達30%。累及腦實質可形成結核性肉芽腫或結核瘤，約3%結核性腦膜炎可伴發結核瘤。
結核性脊髓脊膜炎大多是由于結核性腦膜炎的結核結節破潰，結核桿菌隨腦脊液向下擴散至脊髓蛛網膜下腔，少數由于原發性脊髓結核病灶或繼發于脊柱結核。病理可見脊髓周圍大量黏稠滲出物，背側為主，嚴重者受累蛛網膜下腔廣泛粘連，椎管狹窄導致脊髓和（或）神經根受累。
頭顱MRI除可顯示顱底腦池或側裂池不對稱狹窄，不同程度強化外，脊髓蛛網膜下腔變窄或消失，脊膜線樣強化，晚期可出現脊髓空洞癥。
臨床除腦部癥狀體征外，可合并脊髓和脊神經根受累癥狀，可發生于結核性腦膜炎的任何時期，通常與急性期未充分抗結核治療有關。大部分患者在結核性腦脊髓膜炎早期或結核性腦脊髓膜炎治療過程中，突然出現雙下肢運動及感覺障礙，伴大小便障礙，根性疼痛，查體多見下肢肌張力低，腱反射消失，無病理反射，腰穿腦脊液有明顯炎癥反應，蛋白進一步升高，提示有脊髓和（或）神經根的受累。早期抗結核治療可降低致殘和死亡率。
結核性腦膜炎的臨床表現復雜多樣，臨床上一般根據受累部位分為腦膜炎型、腦膜腦炎型、脊髓型，少數可表現為腦和脊髓均受累的混合型，稱為結核性腦脊髓膜炎。本例即為腦膜、腦實質、脊髓和脊膜均受累的混合型。因發病前常缺乏結核接觸史和顱外結核病史，早期表現為發熱、頭痛、嘔吐等癥狀，易誤診為呼吸道感染而延誤治療。因此對病程超過1周，伴有顱內壓升高或腦神經損害體征者，應及時進行腦脊液和影像學檢查。
典型結核性腦膜炎的腦脊液顏色清亮或乳白色，如合并嚴重的血管炎可變為血性。腦脊液在室溫下或冰箱中放置一段時間后，表面可形成一層薄膜，是由纖維蛋白原和炎性細胞聚集而成，被認為是結核性腦脊髓膜炎最具特征性表現，對診斷有很大幫助，因薄膜的結核桿菌含量高，故將此薄膜涂片或培養時陽性率比腦脊液高。
腦脊液壓力大多升高，但如果存在椎管梗阻則壓力可能不高。糖中度降低，蛋白明顯升高，平均1.5～2g/L，如過高提示椎管梗阻。細胞數中度增高，大多100～300/mm3，少數可達1500/mm3，以淋巴細胞為主，但早期可為混合細胞反應，持續監測很快表現為淋巴細胞為主并持續數周。
由于結核性腦膜炎時腦脊液中的病原體數量少，CSF涂片很難找到結核桿菌，一般陽性率小于25%；盡管CFS培養是確診的金標準，但培養的陽性率也低于50%。結核桿菌對培養要求高，生長緩慢，一般20～30天可見菌落生長，故培養對早期診斷沒有幫助，且治療后陽性率更低，故結核性腦膜炎的診斷主要根據臨床癥狀、腦脊液特點及其他部位結核病灶。對臨床高度懷疑結核性腦脊髓膜炎的患者應盡早給予診斷性抗結核治療，并積極尋找顱外結核的證據，診斷性治療與正規治療原則相同，至少1周，有效可確診，2周后仍無效，結核性腦脊髓膜炎的可能性很小。
結核菌素試驗可幫助判斷結核活動，但有一定主觀性，成人陽性率不足50%，嚴重營養不良身體虛弱者可陰性。腦脊液腺苷脫氨酶（adenosine deaminase，ADA）活性測定，對結核性腦膜炎診斷的敏感性可達99%～100%，即使治療后也有意義。
但化膿性腦膜炎、病毒性腦膜炎及蛛網膜下腔出血也可升高，故有一定假陽性。合并人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染的結核性腦脊髓膜炎患者ADA反而不高。結核桿菌抗體檢測具有較高的敏感性和特異性，但細菌和真菌的抗原成分與分枝桿菌感染可出現抗體交叉反應，因此該方法可作為診斷參考。
結核PCR檢測分枝桿菌的DNA片段，是目前診斷結核最快的方法，敏感性和特異性均達80%以上，尤其在高度懷疑結核性腦脊髓膜炎而涂片和培養陰性情況下，但少數可有假陽性，因此以上各項化驗應用時應慎重，應密切結合臨床。
抗結核藥物治療是結核性腦脊髓膜炎治療的核心，英國和美國的指南均建議采用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或鏈霉素的四聯治療，強化期2個月，鞏固期聯合應用異煙肼和利福平，療程至少9～12個月，癥狀緩解慢者可延長至1.5年。國內指南建議總療程12～18個月，強化期多主張不少于3個月，有不少學者主張4～6個月，個別提出9個月。
常用的幾種抗結核藥物包括：①異煙肼：對細胞內外代謝活躍或近于靜止的結核菌均有殺菌作用，易通過血腦屏障，以往應用0.6g/d，但療效欠佳。由于中國人只有約1/4屬異煙肼慢代謝型，多數為快代謝型及中間型，因此建議強化期加至0.9g/d，以后可用0.6g/d。不良反應主要包括肝臟和周圍神經損害，同時應用維生素B6可減少周圍神經損害。
②利福平：為廣譜抗生素，對細胞內外的代謝旺盛結核菌有殺菌作用，但不易通過血腦屏障，只有部分通過炎性血腦屏障，成人劑量0.45～0.6g/d，空腹頓服，副作用有肝腎損害，胃腸反應和骨髓抑制等。
③吡嗪酰胺：能自由通過血腦屏障，是目前最佳殺菌藥物，成人劑量為1.5g/d，主要副作用有肝功能損害和尿酸高，因此最好只用于強化期，兒童慎用。
④乙胺丁醇：抑菌藥，副作用主要是球后視神經炎。
⑤鏈霉素：對堿性環境下的細胞外結核菌有殺菌作用，不易通過血腦屏障，成年人劑量0.75～1.0g/d，肌注，副作用包括聽神經損害和腎臟損害。⑥喹諾酮類藥物：對耐多種藥物的結核菌有明顯療效，且與現有的抗結核藥無交叉耐藥性，有低度殺菌效果，可在耐藥的患者中長期使用。在以上藥物中，異煙肼、吡嗪酰胺能很好通過血腦屏障，是治療結核性腦脊髓膜炎的基本藥物，其他藥物僅在腦膜有炎癥時可通過血腦屏障，故在治療早期有效。
糖皮質激素在治療中的作用一直存在爭議，早期小規模的研究發現糖皮質激素能減輕炎癥，減少并發癥，促進康復。Thwaites等對545例成人結核性腦脊髓膜炎的前瞻性研究發現，糖皮質激素可減少死亡風險，但未減少存活者的嚴重后遺癥，由此可見激素對結核性腦脊髓膜炎的治療可能有效，但選擇何種劑型、劑量和療程尚無循證醫學研究。目前愈來愈多的學者傾向于使用激素，而且使用越早越好，激素必須與有效的抗結核藥物同時應用，一般應用地塞米松10mg/d靜脈滴注，3～5周后減量，總療程8～12周。
關于鞘內注射治療的利弊缺乏大宗的病例報道和循證醫學研究，有人認為在以下情況下可考慮：①晚期嚴重的病例，病程遷延的慢性病例，經正規治療效果不佳者；②激素減量過程不順利，腦脊液不見好轉或有反跳現象，繼續減激素有困難者；③復發病例，避免再次口服激素至嚴重不良反應者；④治療中肝功能異常，被迫停用異煙肼者；⑤腦脊液蛋白大于3g/L，可能產生粘連梗阻者。鞘內注射常用藥物：異煙肼0.1～0.2g加地塞米松5mg，每周2～3次，7～10次為1療程，腦脊液好轉不明顯可延長療程。本例急性期腦脊液蛋白較高，提示椎管粘連梗阻，經鞘內注射取得較好效果。