Citrin缺陷引起的新生兒肝內膽汁淤積癥(NICCD)是一種以黃疸、肝功能異常并伴有高瓜氨酸血癥、高乳酸血癥、高氨血癥、半乳糖血癥、酪氨酸血癥、低蛋白血癥等為主要臨床表現的遺傳代謝性疾病。國內首例NICCD的確診見于2006年，現報告2例。
病例資料
例1，患兒，男，3月20天。因“發現皮膚鞏膜黃染3月余”入院。患兒生后3d出現皮膚鞏膜黃染，大便黃色，混合喂養，曾在家口服茵梔黃治療，黃疸有所好轉，但仍未完全消退，于2013年6月28日入武漢市婦女兒童醫療保健中心治療。個人史：G2P2，孕40周，剖宮產，出生時無產傷及窒息，出生體重3. 25 kg。家族史：父母健康，非近親結婚，否認家族遺傳及代謝病史，否認家族傳染病史。
入院體檢：皮膚鞏膜中度黃染，心肺體檢無異常，腹軟，肝右肋下約3.0 cm質軟，脾左肋下0.5 cm質軟，神經系統檢查未見異常。入院后輔助檢查：肝功能TBIL146.1 μmol/L，DBIL 35.5 μmol/L，TP 46.3 g/L，ALB 30.2 g/L，GLB 16.1 g/L，ALT 50 U/L，r-GT189 U/L，AST 105 U/L，ALP 944 U/L，PA 38.3 mg/L，TBA 291 μmol/L，LAC 4.62 mmol/L，GLU1.76 mmol/L。乙肝三系：HBsAb(+)。丙肝抗體：陰性，戊肝抗體：陰性。巨細胞病毒抗體：CMV-IgG(+)。尿巨細胞病毒DNA定量：陰性。血巨細胞病毒DNA定量測定：陰性。G-6-PD正常。母乳及尿巨細胞包涵體檢測：正常。AFP 1000 U/mL。凝血相：APTT 43.1 s。血串聯質譜遺傳代謝病檢測：甲硫氨酸、瓜氨酸、蘇氨酸及多種長鏈酰基肉堿增高，需考慮Citrin蛋白缺乏可能。尿有機酸氣相質譜檢測：4-羥基苯乙酸、4-羥基苯丙酮酸、4-羥基苯乳酸增高，提示需考慮Citrin蛋白缺乏可能。
患兒及其父母外周血基因檢測：對SLC25A13基因行PCR和產物測序，分析表明患兒基因型：IVS6+5G>A/IVS6+5G>A純合突變，患兒父親基因型：IVS6+5G>A/-攜帶者，患兒母親基因型：IVS6+5G> A/-攜帶者。
例2，患兒，男，2月8天。因“發現皮膚鞏膜黃染2月余”入院。患兒生后5 d出現皮膚鞏膜黃染，大便黃色，母乳喂養，曾在家口服茵梔黃、苯巴比妥治療，黃疸無好轉，于2013年10月20日入武漢市婦女兒童醫療保健中心治療。個人史：G2P2，孕38周，剖宮產，出生時無產傷及窒息，出生體重3.15 kg。家族史：父母健康，非近親結婚，否認家族遺傳及代謝病史，否認家族傳染病史。
入院體檢：皮膚鞏膜中度黃染，心肺體檢無異常，腹軟，肝右肋下約3.5 cm質軟，脾左肋下2.0 cm質軟，神經系統檢查未見異常。入院后輔助檢查：肝功能TBIL 163.7 μmol/L，DBIL59.1μmol/L，TP 42.4 g/L，ALB 26.5 g/L，GLB 15.9 g/L，ALT 68 U/L，r-GT 310 U/L，AST 92 U/L，ALP 2093 U/L，PA 41 mg/L。TBA 244 μmol/L， LAC 7.32 mmol/L，GLU 2.14 mmol/L。乙肝三系：HBsAb(+)。丙肝抗體：陰性，戊肝抗體：陰性。巨細胞病毒抗體：CMV-IgG(+)。尿巨細胞病毒DNA定量：陰性。血巨細胞病毒DNA定量測定：陰性。G-6-PD正常。母乳及尿巨細胞包涵體檢測：正常。AFP 900 U/mL。凝血相：APTT 43.8 s，血串聯質譜遺傳代謝病檢測：瓜氨酸顯著增高，需考慮Citrin蛋白缺乏可能。尿有機酸氣相質譜檢測：4-羥基苯乙酸、4-羥基苯丙酮酸、4-羥基苯乳酸增高，提示需考慮Citrin蛋白缺乏可能。患兒及其父母外周血基因檢測：對SLC25A13基因行PCR和產物測序，分析表明患兒基因型：851de14/1638ins23復合雜合突變，患兒父親基因型：851de14/-攜帶者，患兒母親基因型：1638ins23/-攜帶者。
綜合病史及檢查，2例患兒均診斷為：Citrin缺乏所致NICCD。入院后給予護肝，同時停止母乳喂養，食用無乳糖和加強中鏈脂肪酸的配方奶粉，補充多種脂溶性維生素，治療14 d后復查肝功能。病例1：肝功能TBIL 55.3 μmol/L，DBIL 31.7μmol/L，TP 52.7 g/L，ALB 39.8 g/L，GLB 12.9 g/L，ALT30 U/L， r-GT 109 U/L， AST 74 U/L，ALP334 U/L，PA 112.2 mg/L。病例2：肝功能TBIL41.7μmol/L，DBIL 23.7 μmol/L，TP 45 g/L，ALB 33 g/L，GLB 12 g/L，ALT 13 U/L，r-GT 195 U/L，AST 42 U/L，ALP 497 U/L，PA 109 mg/L。出院后繼續食用無乳糖和加強中鏈脂肪酸的配方奶粉喂養。病例1隨訪1年患兒黃疸消退，肝功能正常，病例2隨訪10個月患兒黃疸消退，肝功能正常。
討論
NICCD是一種常染色體隱性遺傳代謝病，其致病基因SLC25A13位于染色體7q21.3，包含18個外顯子，長200 kb，編碼一種線粒體內鈣結合天冬氨酸/谷氨酸載體蛋白Citrin。SLC25A13基因突變所引起的Citrin缺陷癥在兒童期表現為肝內膽汁淤積癥和黃疸，稱為NICCD：而在成人期表現為高氨血癥、突發的意識障礙、精神錯亂等神經系統癥狀，稱為成年發病的Ⅱ型瓜氨酸血癥(CTLN2)。本病最早文獻報道于2001年，以日本及東亞地區多見，我國人群SLC25A13基因突變攜帶率為1/65。有研究表明，在中國遺傳代謝病高危患者中NICCD陽性率居第2位，僅次于甲基丙二酸血癥。截至2012年4月，日本鹿兒島大學Kobayashi領導的課題組已經發現SLC25A13基因的54種突變類型，其中851de14、1638ins23和IVS6+5G>A為中國人常見突變類型。
過去認為NICCD患兒臨床癥狀多可于1歲內自行消失，但越來越多的臨床病例報道對此觀點產生質疑。首先部分CTLN2患者嬰兒期有過膽汁淤積病史，提示部分患兒會隨年齡增長而發展為CTLN2，預后不良，往往需要進行肝移植治療。其次，部分NICCD患兒雖未發展為CTLN2，但其嬰兒期就表現出嚴重的肝衰竭或嚴重感染而死亡，提示NICCD結局多樣。有研究證明，NICCD患兒臨床癥狀緩解后仍存在膽固醇及血氨基酸代謝的異常，因此早期診斷非常重要。有學者強烈建議相關的檢查應盡可能在4個月齡前進行。包括生化、尿有機酸氣相質譜檢測、血串聯質譜遺傳代謝病檢測，但確診仍有賴于SLC25A13突變基因檢測，基因檢測與Citrin蛋白檢測相結合，可以有效彌補基因分析的不足之處，更加有利于疾病診斷。
NICCD的治療以飲食調整和對癥治療，患兒需止母乳喂養，更換無乳糖和加強中鏈脂肪酸的配方奶粉，并補充多種脂溶性維生素，多數患兒可通過調整飲食取得良好效果。