分泌調節糖皮質激素的分泌，無論是基礎分泌還是在應激狀態下的分泌，都受腺垂體ACTH的控制。切除動物腺垂體后，腎上腺皮質的束狀帶和網狀帶萎縮，糖皮質激素的分泌也停止，如及時補充ACTH，可使萎縮的組織及分泌功能都恢復。表明，ACTH促進束狀帶和網狀帶的發育與生長，并刺激它們分泌糖皮質激素。ACTH的分泌又受下丘腦的CRH控制。ACTH是一個含39個氨基酸的多肽。它的自然分泌呈晝夜節律。每日清晨覺醒起床前，分泌達高峰，以后逐漸下降，到晚上入睡后再明顯下降，至午夜時分泌達最低點，以后再逐漸上升。目前認為，這種節律可能受下丘腦生物鐘的控制。有人認為CRH分泌也有這種節律，形成下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質軸。血中糖皮質激素對CRH、ACTH有負反饋調節，為閉環回路。血中糖皮質激素分泌過多時，能抑制ACTH的分泌，或使腺垂體分泌ACTH的細胞對CRH的反應減弱，這樣再降低糖皮質激素的分泌，以維持糖皮質激素在血液中含量相對穩定，以供機體的需要。ACTH和CRH之間也可能存在短環路負反饋調節。總之，下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質三者組合成一個高效率的功能軸。
在應激反應中，中樞神經系統通過多種神經通道使下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質功能軸活動加強。糖皮質激素分泌量急增，此時糖皮質激素的負反饋調節暫時失效，這是一種典型的開環調節，負反饋失效的機制不明。
要指出的是長期大劑量服用外源性糖皮質激素可以反饋性的抑制腺垂體分泌細胞的活動，最后可以導致自身腎上腺皮質的萎縮，而不能分泌激素。