<li id="omoqo"></li>
  • <noscript id="omoqo"><kbd id="omoqo"></kbd></noscript>
  • <td id="omoqo"></td>
  • <option id="omoqo"><noscript id="omoqo"></noscript></option>
  • <noscript id="omoqo"><source id="omoqo"></source></noscript>

  •   近日,eLife發表了中國科學院生物物理研究所朱明昭課題組題為Endothelial SIRPα signaling controls VE-cadherin endocytosis for thymic homing of progenitor cells的研究論文。該研究發現造血祖細胞高表達的CD47配體與胸腺門控內皮細胞上高表達的SIRPα受體相互作用,通過SIRPα下游ITIM-SHP2-Src信號通路,調控VE-cadherin內吞,打開細胞連接,促進造血祖細胞跨內皮遷移,影響T細胞的早期發育。

      胸腺是哺乳動物T細胞發育的必要淋巴器官,是建立T細胞適應性免疫應答的基礎,在感染、腫瘤、自身免疫等各種病理過程中發揮重要作用。源于骨髓的造血祖細胞經過血液循環遷移歸巢到胸腺,是T細胞得以正常發育的前提,對于病理條件下的T細胞免疫重建尤為重要。2016年,朱明昭課題組首次發現鑒定了一群調控造血祖細胞胸腺歸巢的關鍵血管內皮細胞,命名為胸腺門控內皮細胞(Thymic portal endothelial cell,TPEC)(Nat Commun. 2016)。但TPEC調控造血祖細胞胸腺歸巢的分子機制尚不清楚。

      該研究中,研究者通過RNA-seq轉錄組數據分析并經過驗證發現,SIRPα是TPEC的一個特征分子。SIRPα通常表達在巨噬細胞、樹突狀細胞等髓系免疫細胞上,在CD47配體分子的作用下,傳遞“don’t eat me”信號,是固有免疫檢驗點。SIRPα在基質細胞上的作用尚不清楚。研究者們利用全身性基因敲除小鼠、條件性基因敲除小鼠、骨髓嵌合體、細胞過繼轉移等多種動物實驗模型,證明了內皮細胞表達的SIRPα促進造血祖細胞的胸腺歸巢,維持胸腺早期T祖細胞(Early T cell progenitor,ETP)的數量,調控胸腺細胞的發育。

      為進一步揭示其分子機制,研究者進行了系列體外實驗。研究基于MS1血管內皮細胞系,構建了SIRPα完全缺失、SIRPα胞內段缺失、野生型SIRPα回補,SIRPα胞內段ITIM基序突變回補、SHP2組成性活化回補等多種細胞株,并通過Src激酶抑制劑等手段,結合Transwell 實驗、VE-cadherin內吞免疫熒光成像等方法,證明了SIRPα受體通過ITIM-SHP2-Src信號通路促進VE-cadherin的內吞和造血祖細胞(或T淋巴細胞)的跨內皮遷移。此外,研究還發現,造血祖細胞,特別是遷入胸腺的原始ETP,高表達CD47分子;來自于CD47基因敲除小鼠(或經過CD47阻斷)的造血祖細胞或T細胞,其跨內皮遷移能力顯著降低。與此相一致地,CD47基因敲除小鼠也表現為造血祖細胞胸腺歸巢的缺陷。

      上述研究較完整地展現了造血祖細胞與胸腺門控內皮細胞通過CD47-SIRPα相互作用,激活胞內ITIM-SHP2-Src信號通路,調控VE-cadherin內吞、造血祖細胞胸腺歸巢和T細胞發育的細胞和分子機制及其生物學作用(如圖)。為干預調控T細胞發育和免疫重建,理解跨內皮細胞遷移的調控機制提供了新思路。CD47-SIRPα阻斷是當前腫瘤免疫治療的研發熱點,該研究的新發現對于開展腫瘤免疫治療的相關研究具有重要提示意義。

      研究工作得到中科院、科技部和國家自然科學基金委員會等的資助。

    image.png

    胸腺門控內皮細胞SIRPα信號調控造血祖細胞胸腺歸巢和T細胞發育

    相關文章

    Theranostics:WNT4調節間充質內皮細胞轉化

    心臟病仍然是世界范圍內發病率和死亡率的主要原因。活化的心臟成纖維細胞在心臟損傷后心臟重塑和修復過程中發揮重要作用。確定心臟成纖維細胞在心臟修復中起調節作用的機制對心臟成纖維細胞靶向治療至關重要。WNT......

    內皮細胞SIRPα信號調控造血祖細胞胸腺歸巢和T細胞發育

    近日,eLife發表了中國科學院生物物理研究所朱明昭課題組題為EndothelialSIRPαsignalingcontrolsVE-cadherinendocytosisforthymichomin......

    內皮細胞SIRPα信號調控造血祖細胞胸腺歸巢和T細胞發育

    近日,eLife發表了中國科學院生物物理研究所朱明昭課題組題為EndothelialSIRPαsignalingcontrolsVE-cadherinendocytosisforthymichomin......

    內皮細胞SIRPα信號調控造血祖細胞胸腺歸巢和T細胞發育

    近日,eLife發表了中國科學院生物物理研究所朱明昭課題組題為EndothelialSIRPαsignalingcontrolsVE-cadherinendocytosisforthymichomin......

    中國專家團隊提出診治“泛血管疾病”新思路

    泛血管疾病是一組血管系統疾病,以動脈粥樣硬化為共同病理特征,危害心、腦、腎、四肢等重要器官。廣泛的泛血管疾病還包括小、微血管、靜脈以及腫瘤、糖尿病和免疫。中國科學技術大學研究團隊近日在《Pharmac......

    “泛癌療法”,指引人類對抗所有癌癥的燈塔

    近年來,全球掀起一股癌癥免疫療法新浪潮,使得該療法逐漸成為癌癥治療的主流方式。而作為免疫反應下游效應的關鍵執行者,巨噬細胞在免疫反應中發揮著重要的作用,并有著超強的“可塑性”。近日,佐治亞州立大學的科......

    NatCommun:科學家有望開發出減少機體疤痕形成的新方法

    內皮細胞向間充質轉化(EndMT,Endothelialtomesenchymaltransition)階段是誘發纖維化和疾病發生的主要原因,然而目前研究人員尚未闡明其背后的分子機制,內皮細胞具有非常......

    癌細胞利用傷口愈合促進自身生長擴散

    近日,自弗吉尼亞大學醫學院的研究人員在國際雜志《JournalofClinicalInvestigation》上發表的研究報告揭示了癌癥攔截機體天然傷口愈合反應從而得以生長和擴散的分子機制。在該研究中......

    血管內皮細胞來源外泌體在骨代謝的調控機制

    近日,在國家科技計劃的持續支持下,海軍軍醫大學附屬長海醫院創傷骨科蘇佳燦教授研究團隊在抗骨質疏松研究方面取得重要進展。其團隊論文題目為“ReversalofOsteoporoticActivityby......

    神奇的干細胞——修復受損血管

    最新發表在《自然》雜志,由英國心臟基金會部分資助的研究顯示,血液中獨特來源的干細胞有助于在生長的胚胎中建立血管。這一發現改變了大家對血管如何形成的理解,為科學家未來能使用干細胞來生長新血管和修復受損的......

    <li id="omoqo"></li>
  • <noscript id="omoqo"><kbd id="omoqo"></kbd></noscript>
  • <td id="omoqo"></td>
  • <option id="omoqo"><noscript id="omoqo"></noscript></option>
  • <noscript id="omoqo"><source id="omoqo"></source></noscript>
  • 1v3多肉多车高校生活的玩视频