潰結病因雖未完全闡明，多數學者認為與遺傳因素、免疫功能障礙、感染及精神因素等有關。近年許多學者對自體免疫障礙更為關注。其理由有：
1、采用免疫方法，已成功的造成了實驗性潰結模型。
2、患者血清中有非特異性抗結腸黏膜抗體（ACA），并與大腸埃希桿菌O14型有交叉免疫反應，推測當患者重復感染此菌后，可誘導體內產生對自身結腸上皮有殺傷作用的抗體、免疫復合物或免疫淋巴細胞。
3、用熒光免疫法可顯示潰結黏膜內有IgG、IgM、補體與纖維蛋白原沉積的免疫復合物。
4、潰結患者常伴有腸外自身免疫性病癥如關節炎、強直性脊椎炎、皮疹、紅斑、眼色素層炎、虹膜炎、膽管周圍炎等。
5、腎上腺皮質激素和免疫抑制藥常用于自身免疫疾病的治療，在潰結的患者應用這類藥物后，病情也常得以緩解。
中醫學（病因）
中醫學認為，非特異性潰瘍性結腸炎的病因與感受外邪，損傷脾胃，釀生濕熱；飲食內傷，脾失健運，濕濁內生，郁而化熱；情志失調，郁怒傷肝'肝失疏泄，橫逆犯胃等因素有關。以脾胃虛弱，正氣不足，濕熱壅阻'氣機失調，影響大腸轉化功能失常而發病。后期脾虛及腎，脾腎陽虛，因果相加，遷延難愈。