病因
擴張型心肌病是多種因素長期作用引起心肌損害的最終結果。
感染或非感染性心肌炎、酒精中毒、代謝等多種因素均可能與擴張型心肌病發病有關。短暫的原發性心肌損傷(如接觸毒性物質)對某些心肌細胞來說可能是致死性的，但殘存的心肌細胞會因此而增加負荷，發生代償性肥厚。這種代償性變化在早期尚能維持心臟的整體功能，但最終將表現為心肌的收縮和舒張功能障礙。心肌炎既有不可逆的心肌細胞死亡，又有由細胞因子所介導的可逆性心肌抑制。某些因素(如酒精)雖然 不直接損害心肌細胞，但如長期作用仍可造成嚴重的心臟功能障礙。此外，許多損傷還會累及心臟的纖維支架系統，影響心肌的順應性，從而參與心室擴大的發生與發展。
病理生理
研究表明，多數擴張型心肌病與病毒感染及自身免疫反應有關。業已發現，病毒性心肌炎可以演變為擴張型心肌病，在心肌炎和擴張型心肌病病人心內膜心肌活檢標本中均可發現腸道病毒基因，擴張型心肌病患者血清可檢測出多種抗心肌的自身抗體，如抗ADP/ATP載體抗體、抗β1腎上腺素能受體抗體、膽堿能受體抗體和抗肌球蛋白重鏈抗體等，也可以檢測出腸道病毒基因片段。病毒感染和免疫反應損傷學說是目前擴張型心肌病主要的發病學說。此外，遺傳因素也可能起一定作用。
病毒持續感染
病毒感染后體內持續存在的病毒RNA是病毒性心肌炎進展為擴張型心肌病的一個危險因素。小鼠動物試驗顯示，柯薩奇病毒能溶解心肌細胞，腸道病毒蛋白酶可以引起心肌細胞骨架破壞，而這種改變被公認為是擴張型心肌病的主要特征。病毒對心肌細胞的損害既可發生在病毒滴度較高的時期(柯薩奇B1、B4病毒感染病例)，也可發生于病毒(柯薩奇B3病毒)感染后免疫反應開始時。病毒對心肌組織的損傷既可直接損傷，亦可通過免疫機制造成損傷。當病毒RNA持續存在于心肌時，T淋巴細胞可浸潤心肌組織。研究表明，病毒基因的低水平表達可引起慢性進行性心肌損傷，當病毒RNA在心肌持續存在90天以上時，心肌可呈現類似擴張型心肌病的病理變化。當機體防御能力降低時，機體可呈慢性病毒攜帶狀態。在此慢性過程中，病毒可存在于脾臟、肝臟、胰腺和全身淋巴結。其危害不在于對心肌的直接侵襲，而在于激發機體的免疫反應；同時持續存在的病毒RNA仍可復制，產生無侵襲性但具有抗原性的大量病毒RNA，誘發機體的免疫反應，引起心肌損傷。