DS的發病機制目前尚不清楚。大部分研究顯示與食欲減退或能量消耗增加及生長激素水平升高或抵抗有關。
1、生長激素水平升高與抵抗
大量研究表明DS患者血漿生長激素水平升高，尤以輸注精氨酸后升高明顯，但葡萄糖負荷后沒有下降，過多的生長激素引起脂肪水解，導致皮下組織減少。Pimstone等認為消瘦可能與不明原因的生長激素調節失調引起游離脂肪酸動員活化有關；Drop等研究顯示腫瘤可誘導β促脂解素過度產生，這可以來解釋皮下脂肪組織減少和生長激素過度釋放。另一方面，研究發現DS患者也存在生長激素抵抗，在人體正常的線性生長發育過程中，部分生長激素抵抗的模型研究發現生長激素對脂肪組織代謝及人體線性生長的作用是不同的。這也就解釋了為什么DS患者雖然體內生長激素水平升高，但卻存在生長發育遲滯了。 [3]
2、下丘腦-神經垂體因子異常
胰島素樣生長因子（Insulin-like growth factor-I ，IGF-1)、生長抑素、胃促生長素、瘦素的調節功能失常也可引起皮下脂肪減少及GH水平變化。
3、能量消耗過多
能量消耗過多也是引起嚴重消瘦的重要原因。研究表明DS患者的能量消耗較同齡人增加30-50%。同時，外科手術治療及化療也可增加患者的能量需求。
4、下丘腦前部緩慢受壓
在對2歲以上發病的DS患者研究中，發現DS與壓迫出現的年齡以及壓迫導致的下丘腦前部發育不全有關。Poussaint等報道腫瘤的大小是DS發病的重要因素，發現合并DS的低級別神經膠質瘤的體積（平均最大直徑為3.4cm）較不合并DS者（平均最大直徑為2.8cm）大，這提示DS可能與下丘腦前部緩慢受壓有關。另外，基于MRI的研究顯示下丘腦-視交叉膠質瘤出現播散的患者合并DS更常見。因此推測DS發病應該與腫瘤病變的部位、大小、生長類型相關，而不是與發病年齡相關。