系膜增生性腎炎的病因仍未明確。部分病例起病前有感染史，以上呼吸道感染居多，但病原不明，感染對系膜增生性腎小球腎炎確切的作用也不清楚。鑒于免疫熒光檢查有多種表現，推測系膜增生性腎小球腎炎的致病因素可能存在多種。系膜增生性腎炎患者的腎小球系膜區有免疫球蛋白和補體C3的沉積，提示為一種免疫介導炎癥性疾病。某些抗原刺激機體產生相應的抗體，形成較大分子難溶性循環免疫復合物，并沉積于腎小球系膜區引起系膜細胞增殖。當系膜組織清除功能低下或受抑制時，單核吞噬細胞系統功能受損，免疫復合物不能清除，而滯留于系膜區，導致系膜病變。此種發病機制在動物實驗中得到驗證。盡管免疫復合物是產生系膜損害的主要原因，但其抗原與抗體的性質和其確切的損傷過程尚不清楚。另外，細胞免疫介導在發病中也起重要作用。在對細胞因子網絡與系膜細胞之間作用的研究中發現，系膜細胞在炎癥過程中是炎癥介質作用的靶細胞，加之又有自分泌和旁分泌功能，在炎癥介質作用下釋放出各種細胞因子，從而刺激和激活系膜細胞，促進系膜細胞增生。系膜細胞產生細胞外基質，基質又通過細胞表面的受體和整合素的信號傳遞影響細胞。非免疫性因素如高血壓、高灌注狀態及血小板功能異常，也是導致系膜的病理改變的重要因素。