1.與脂溶性維生素合用可促進依托紅霉素的吸收。
2.與卡馬西平同用可抑制卡馬西平的代謝，導致后者的血藥濃度升高而發生毒性反應；卡馬西平又可通過肝臟微粒體氧化酶降低依托紅霉素藥效。
3.與華法林等抗凝血藥同用可導致凝血酶原時原時間延長，從而增加出血的危險性。
4.與環孢素同用可促進環孢素的吸收并干擾其代謝。臨床表現為腹痛、高血壓及肝功能障礙。
5.與茶堿同用可使血內茶堿清除率下降，半衰期延長，血藥濃度升高。
6.與阿司咪唑等H1受體阻斷藥同用可增加心臟毒性，引起心律失常。
7.與地高辛合用可清除腸道中能滅活地高辛的菌群，導致地高辛腸肝循環，使地高辛血藥濃度升高而發生毒性反應。
8.與酒石酸麥角胺合用可致急性麥角中毒（如末梢血管痙攣）。
9.與氯霉素、林可霉素類合用有相互拮抗作用，降低其抗菌活性。
10.依托紅霉素為一種抑菌劑，與β-內酰胺藥聯用可干擾β-內酰胺藥的殺菌效能使其抗菌藥效降低。
11.與避孕藥同用可阻擾性激素的腸肝循環，降低避孕藥藥效。