去五年見證了基因和細胞治療領域的復興，以及經過數十年努力的首個獲批療法（圖 1）。
這包括第一個基于寡核苷酸的療法（Spinraza、Exondys 51、Vyondys 53）、三種細胞療法（Kymriah、Yescarta、Tescartus -和兩種體內基因療法（Luxturna 和 Zolgensma），更多的緊隨其后（ 說明：本文發表時的情況）。
這些療法治療多種臨床適應癥和組織靶點，包括神經肌肉疾病、遺傳性失明和癌癥。雖然這些獲批的療法改變了受影響患者的生活，但它們在更廣泛地為該領域展示的內容方面提供了更廣泛的影響，并為可以開發許多其他疾病的治療方法奠定了基礎。例如，Luxturna 和 Zolgensma 分別針對 Leber 先天性黑蒙和脊髓性肌萎縮癥在體內 AAV 基因轉移到人類視網膜和中樞神經系統的成功，促進了基于 AAV 的基因轉移到肝臟和中樞神經系統的療法的發展。骨骼肌分別用于治療血友病和杜氏肌營養不良癥。
同樣，將體外慢病毒和逆轉錄病毒基因轉移到 T 細胞的早期技術開發，導致過繼細胞免疫療法已擴展到造血干細胞的修飾，從而能夠治療鐮狀細胞病和β地中海貧血等遺傳性疾病，最近在歐盟獲得批準。目前正在美國審查。
雖然將這些早期基因治療成功外推到其他疾病和患者人群的潛力令人興奮，但下一代技術正在顯著擴大這些藥物對治療人類疾病的影響（圖 2）。
例如，更廣泛應用的主要障礙仍然是對基因傳遞載體和外源轉基因產物的免疫反應。因此，人類免疫系統的控制是一些最有影響力的工作將在不久的將來發生的地方。例如，盡管許多基于 AAV 的基因療法取得了驚人的成功，但由于預先存在對病毒衣殼的免疫力，目前仍有多達50% 的患者被排除在治療之外。
目前在臨床試驗中的最新進展和努力已經導致技術進步來規避這種免疫障礙，例如改造AAV 衣殼以避開預先存在的中和抗體 以及從循環中暫時清除抗體的方法。免疫抑制方案還可以提供一種方法來規避預先存在的免疫和避免對載體的適應性免疫，這可以在必要時進行后續重新給藥。
此外，用于基因傳遞的非病毒納米粒子的工程和分析也取得了顯著進步。基于 siRNA 納米顆粒遞送的臨床成功以及 2018 年首次批準基于 siRNA 的藥物 Onpattro 用于治療遺傳性 ATTR 淀粉樣變性，這些技術可能會對未來的基因治療產生巨大影響。納米粒子的一個可能優勢是有可能繞過限制病毒傳遞的免疫系統的檢測。此外，化學定義的納米顆粒配方為功能化和組織靶向提供了獨特的機會，這可能最終對視網膜和肝臟外的體內基因轉移的成功至關重要。
除了專注于傳遞轉基因的第一代基因療法之外，基因編輯技術正在為基于人類基因組序列精確修改的全新治療方式提供支持。雖然基因編輯療法于 2010 年首次進入臨床試驗，作為預防 T 細胞感染 HIV 的方法，但僅在過去一年中，基于 CRISPR 的鐮狀細胞病基因編輯臨床試驗證明了疾病修飾功效的第一個例子， β-地中海貧血（CTX001）。這一開創性的成功，加上迄今為止在人體試驗中基因編輯 T 細胞和 HSC 的有希望的安全記錄，為正在進行和即將進行的體內基因組編輯臨床試驗的高度預期結果奠定了基礎，包括當前在視網膜中進行基于 AAV 的基因編輯的試驗 (EDIT-101)以及計劃中的基于非病毒納米顆粒的 CRISPR 遞送至肝臟的試驗 (NTLA-2001)。然而，擴展到視網膜和肝臟以外的目標組織面臨著許多挑戰。到目前為止，美國國立衛生研究院已宣布承諾在六年內投入1.9億美元，以支持體細胞基因組編輯聯盟，該聯盟將直接解決交付、安全和系統建模方面的挑戰，以將體內基因組編輯推向更廣泛的領域。解決不同組織類型和疾病狀況的人類健康障礙。可以肯定的是，該聯盟的產品將在未來十年及以后顯著加速基因編輯療法的發展。
當前的基因編輯技術使用基于核酸酶的系統來切割 DNA 鏈并刺激 DNA 修復途徑以引入所需的序列變化。雖然這些技術目前才剛剛開始進行臨床測試，但在這些努力之后，下一代編輯技術已經出現，以提高對不同類別疾病的特異性、準確性、效率和適用性。例如，堿基編輯和引物編輯的發明使得在不存在 DNA 斷裂且不依賴于內源性 DNA 修復途徑的活動的情況下精確改變基因組序列成為可能。RNA 靶向編輯技術允許對基因表達進行瞬時和可逆修改，而無需永久更改基因組序列，從而可能提高效率和安全性。最后，表觀基因組編輯技術具有可調性、可逆性和通過細胞分裂可遺傳的瞬時編輯活動后持續結果的潛力的優勢。與這些先進的編輯模式并行的是，可能的 DNA 靶向系統的名單不斷擴大，特別是隨著源自工程變體、各種細菌物種和不同類別的CRISPR 靶向機制的 CRISPR-Cas 系統的多樣性呈指數增長。這些編輯領域技術創新的快速步伐肯定會改變我們目前對基因療法的看法，但也會極大地拓寬這些方法可以應用于的人類疾病的范圍。
在不久的將來將對基因治療領域產生重大影響的另一個創新領域是功能基因組學和我們對人類基因組調控的理解。例如，約 20,000 個人類基因中約 6,000 個的功能目前未知。在啟用基因編輯療法的同時，CRISPR 技術還促進了這些基因序列的功能解剖。此外，科學研究和治療干預傳統上幾乎完全集中在基因上，即使我們 98% 的基因組由非編碼 DNA 組成，這些 DNA 包含對常見疾病 90% 以上的易感性負責的表觀遺傳調控因子。事實上，CRISPR 基因編輯方法（CTX001）治療功效的第一個例子涉及編輯遠端基因調控元件以改變基因表達，而不是編輯潛在的基因突變，作為補償丟失的β的策略血紅蛋白病中的珠蛋白功。雖然 NIH ENCODE 聯盟等努力已經在數百種人類細胞類型和組織樣本中繪制了超過 200萬個這些基因調控元件，但這些位點中很少有人知道其功能。對基因組的這種暗物質進行注釋將導致疾病生物學的全新領域和治療目標的類別，從而能夠從全新的角度通過基因治療、基因編輯和其他方式來攻擊人類疾病。
值得注意的是，基因和細胞療法的技術創新速度大大超過了安全快速地推動有前途的候選藥物以造福患者的能力。當前需要大量患者才能確定安全性和有效性的監管模型不適用于解決在單個患者或極少數患者中發現的突變的治療技術。一個有前景的策略是創造一種可以治療更多患者群體的單一組合物。通用細胞療法是通過應用基因編輯來設計逃避宿主免疫系統檢測的“免疫隱形”同種異體供體細胞而產生的，可用于再生醫學和過繼細胞免疫療法。目前正在進行幾項臨床試驗來研究這種設計的療法，在不久的將來從這些試驗中讀出的結果將顯著影響基因和細胞療法的未來。盡管這種方法很有前景，但它并沒有解決體內基因突變的糾正問題，也沒有利用巨大的機會和不斷增加的努力來開發有可能糾正個體私有突變的基礎編輯和主要編輯等變革性技術。同樣，最近關于針對私人基因突變的基于寡核苷酸的療法和成功治療人類 Batten 病患者的報告為這些努力提供了潛在的藍圖和動力。因此，在不久的將來，細胞和基因治療領域的最大變化之一將是監管科學領域，并在我們轉向個性化治療時應對這些創新技術帶來的獨特挑戰。
基因治療可以說是目前生物技術中最令人興奮的領域，這既是由于最近的進展，也是因為即將出現的可能性。對核酸遞送、免疫系統調節和人類基因組精確操作的前所未有的控制水平，十年前無法想象的技術肯定會在未來十年開啟新的醫學領域。與此同時，這種對技術能力新世界的初見激發了全新的研究領域，如合成生物學、細胞重編程和高通量功能基因組學，這無疑將繼續重塑生物醫學研究的面貌。
