臨床診斷ITP再生障礙性貧血、粒細胞減少癥傳染性單核細胞增多癥、各種關節炎、類白血病反應時應想到本病，當不能肯定除外白血病時即應及時作骨髓穿刺涂片進一步明確診斷。
應與下列疾病進行鑒別：
1.類白血病反應外周血白細胞增多顯著增多和(或)出現幼稚白細胞者稱為類白血病反應，通常有感染中毒、腫瘤、失血、溶血藥物等原因粒單核細胞類白血病反應中常有白細胞顯著增加又有外周血中出現幼稚白細胞，但前者中性粒細胞堿性磷酸酶積分顯著增高淋巴細胞性外周血白細胞可輕度增加，但出現幼稚淋巴細胞一般而言去除誘因后類白血病反應即可恢復正常，而且通常類白血病反應外周血中紅細胞及血小板不受影響骨髓無白血病樣改變臨床上偶有病例的類白血病反應，難與白血病鑒別此時宜嚴密觀察，輔以免疫遺傳等方法仔細區別
2.再生障礙性貧血本病出血貧血、發熱和全血減少與白細胞減少的ALL相似，易與低增生性白血病混淆但是本病肝、脾淋巴結不腫大骨髓增生低下而無原始幼稚細胞比例增高現象
3.惡性組織細胞病本病是單核-巨噬細胞系統惡性增殖性疾病臨床上可出現發熱貧血出血肝、脾和淋結腫大以及全身廣泛浸潤性病變，很難與白血病鑒別。外周血象也與白血病相似出現Hb和BPc下降白細胞降低者超過半數且可發現幼稚紅細胞和幼稚粒細胞，只是若發現惡性組織細胞則高度提示本病骨髓增生活躍或減低，網狀細胞增多，可見到多少不等的組織細胞，按形態可分為一般異常組織細胞、單核樣組織細胞、淋巴樣組織細胞、多核巨型組織細胞和吞噬型組織細胞，如果見到大量吞噬型組織細胞且出現一般異常組織細胞，則支持診斷本病惡性組織細胞增生癥缺乏特異性診斷手段骨髓象支持而臨床不符合者不能診斷，反之臨床支持而骨髓象不符合者不能排除診斷所以本病依靠綜合分析診斷有時骨髓及淋巴結等活檢可以提兒童血液與腫瘤疾病供一定證據。
4.傳染性單核細胞增多癥本癥為EB(Epstein-Barr)病毒感染所致臨床有發熱，皮疹咽峽炎，肝脾淋巴結腫大；血象白細胞增高以淋巴細胞升高為主，且變異淋巴細胞常達10%以上。臨床表現及血象易與急白相混淆但本癥恢復快骨髓象無原幼淋巴細胞出現檢測EBV特異性抗體如EBV-VCA-IgM等可確診。
5.風濕與類風濕關節炎發熱、關節痛貧血白細胞增高等與ALL類似，但肝、脾、淋巴結多不腫大行骨髓檢查則不難區別
6.骨髓增生異常綜合征(myelo dysplastic syndrome，MDS) 是一組因造血干細胞受損而致骨髓病態造血和功能紊亂性疾病本病以貧血為主要表現，可伴有不同程度的出血、肝脾淋巴結腫大，少數病例還有骨痛MDS不僅應與急性白血病相鑒別而且有20%～30%的病例最終轉變成急性白血病本癥骨髓象呈現三系或二系或任一系的病態造血紅系如比例過高(>60%)或過低(<5%)，出現環鐵粒幼紅細胞核分葉碎裂或多核等紅細胞巨核系可出現淋巴樣小巨核單圓核小巨核多圓核巨核細胞等粒-單核系可見原粒或幼單核細胞增多和形態改變，但是原始細胞(或原單+幼單)的比例<30%，因而不能診為急性白血病。
國外有人提出ANLL的診斷步驟可按圖1進行臨床考慮其中包括與MDS的鑒別診斷。
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