中國科學家成功破譯樹鼩基因組

　　2013年2月6日，中科院昆明動物所、深圳華大基因研究院等單位對樹進行了全基因組測序，并對其分類地位和相關生物學特征進行了深度解析。樹基因組的完成，將為其在生物醫學研究中用作動物模型奠定重要的遺傳學基礎，進而使其更好的應用于生物醫藥研究。研究成果在《自然?通訊》(Nature Communications)雜志上在線發表。

　　樹鼩(Tupaia belangeri)是一種分布于南亞，東南亞及中國的西南地區的小型動物。由于其個體較小，繁殖周期較短，壽命較短，養殖成本低以及分子細胞層面與人的相似性，而被當作實驗動物模型廣泛用于生物醫學研究和藥物安全性評價。目前，已經成功建立的多種人類病毒感染的樹鼩模型，在神經生物學、生殖生物學、免疫學、社會心理學以及衰老研究等領域有著廣泛而深入的研究與應用。但是樹鼩的分類地位尚不明確，且爭議很大。線粒體基因組分析表明樹鼩與兔形目親緣關系要比與皮翼目或靈長目更近;而分子遺傳學數據表明存在皮翼目-樹鼩目的姐妹群分支;此外，多個核基因組分析表明樹鼩與靈長目比較接近;但最近還有研究認為其與鼠類或兔類更為接近。

　　在這項研究中，科研人員利用二代測序技術對一只中國樹鼩(Tupaia belangeri chinensis)進行了全基因組測序，總覆蓋度高達79X，之后與多個物種基因組進行了比較分析。利用全基因組序列重構樹鼩與其他物種的系統發育關系，科研人員證實了樹鼩與靈長類親緣關系最為接近，從分子水平上為樹鼩分類學研究奠定了科研基礎，并且為其代替非人靈長類動物作為實驗動物模型提供了重要依據。經過進一步分析樹鼩與人類之間的遺傳學關系，研究人員共鑒定出28個樹鼩與靈長類共有的功能性基因。之前的研究認為這些基因是靈長類所特有的，比如在免疫功能中發揮作用的銀屑蛋白和NKG2D配體基因等。該發現表明樹鼩的免疫系統與人類發揮了類似的功能，可在消除感染及損傷細胞中發揮作用。

　　研究人員通過對樹鼩的基因家族進行分析，發現樹鼩基因組中很多基因家族發生了擴張，例如免疫球蛋白λ輕鏈(IGLV)基因家族等。IGLV基因家族的擴張，將會阻止并消除病原菌。此外，樹鼩基因組中出現了一些假基因和基因丟失現象，比如前列腺特異性轉谷氨酰酶4基因(TGM4)參與調節精液凝結的形成和溶解，在精子競爭中發揮作用，其丟失可能與樹鼩的求偶體系一致。研究人員還發現有一些重要功能基因出現了提前終止或者移碼突變，如細胞防御酸刺激的NOX1基因的假基因化，可以導致樹鼩在高血壓、高血脂、糖尿病、衰老以及感染的情況下，動脈壁活性氧水平降低。

　　樹鼩具有較高的腦體質量比，并且其腦部結構發育和靈長類十分相似，常被用于抑郁癥的研究。在本研究中，研究人員在樹鼩基因組中共鑒定出23個已知的神經遞質轉運蛋白。有研究表明，這些神經遞質轉運蛋白是抗抑郁藥物的重要靶點，可以通過抑制其活性實現對抑郁病患者的治療。樹基因組中發現的這種完整而保守的神經遞質轉運蛋白為樹鼩作為社會心理學研究以及抗抑郁藥物研制的動物模型提供了重要遺傳學背景。

　　與靈長類相似，樹鼩具有發育很好的視覺系統、色彩分辨能力和眼睛構造。研究人員對樹鼩視覺相關基因進行了分析，以解析其遺傳學基礎。研究結果表明，樹鼩基因組中包含209個與人類相同的視覺相關基因，但是相比于人類，卻缺少了兩種中波長視蛋白基因。中波長視蛋白是視錐細胞的綠光感受器，在較高級的靈長動物中與短波長視蛋白，長波長視蛋白共同形成三元色色彩分辨能力，樹鼩的這一基因缺失說明其與低等靈長類一樣，是二元色視覺動物。另外，與夜間視覺相關的視紫紅質基因發生了快速進化，這與樹鼩晝行性特征是一致的。

　　乙肝和丙肝均是全球廣泛出現的肝臟感染性疾病。很多報道表明人類乙肝病毒和丙肝病毒能夠感染樹，因此樹鼩也常被當做動物模型應用于病毒感染研究。在本研究中，研究人員對樹鼩的免疫系統相關基因進行了研究。他們發現與乙肝及丙肝病毒感染相關的基因，在人類和樹鼩中具有高度一致性，但在樹鼩基因組中卻出現了 DDX58基因的缺失。據了解，DDX58基因在NF-kB通路的激活中具有重要作用，可產生針對病毒的干擾素。而該基因功能的缺失，表明免疫反應的中斷可能在造成丙肝感染中具有重要作用。乙肝病毒是雙鏈DNA病毒，也是一種反轉錄病毒，其反轉錄過程通過病毒自身的DNA聚合酶進行。TRIM5是一種宿主限制性因子，能夠阻止反轉錄的進行，在人類基因組中與其他幾個基因形成基因簇，能夠抑制HBV的活性。而在樹鼩基因組中，該基因存在5個串聯重復拷貝，其中一個具有CypA逆轉錄轉座插入，形成了TrimCyp嵌合轉錄體，這種現象僅發生在少數靈長類中，在限制逆轉錄病毒活性中具有重要意義。

　　此外，研究人員還對樹鼩基因組中的藥物作用靶點基因進行了研究，例如細胞色素P450超家族能夠編碼一些與藥物代謝、活化和相互作用相關的一些酶。樹鼩擁有與人類非常接近的細胞色素P450超家族的組成結構和基因一致性。研究人員對人類和樹鼩的肝炎藥物靶點基因進行研究后發現，二者的平均分化僅在5%左右，這種藥物靶點以及相關信號通路的保守性，使得樹鼩更好的用于評價用于藥物分布、藥物靶點、藥代動力學以及藥物副作用研究。

　　華大基因該項目負責人張國捷表示：“樹鼩基因組的完成，解決了長期關于樹鼩與靈長總目的系統發育關系的爭議，為其可行性動物醫學模型研究奠定了重要的遺傳學基礎，為功能基因組和藥物基因組研究提供了一個有價值的資源和工具。”