ADEM多發生在病毒感染后的2天到4周，少數發生在疫苗接種后，部分患者病前無誘因。臨床上患者表現為多灶性神經功能異常，提示中樞神經系統廣泛受累，可出現單側或雙側錐體束征（60-95%），急性偏癱（76%），共濟失調（18-65%），顱神經麻痹（22-45%），視神經炎（7-23%），癲癇（13-35%），脊髓受累（24%），偏身感覺障礙（2-3%），言語障礙（5-21%），并且多伴有意識障礙；
發熱和腦膜刺激征亦常見，繼發于腦干損害或意識障礙的呼吸衰竭發生率為11-16%。另外，ADEM較其它中樞神經系統脫髓鞘病更容易出現周圍神經病，在成人患者較突出，一項研究發現約有43.6%的ADEM伴有周圍神經病。在IPMMSG的定義中要求患者必須有腦病的表現，即精神異常、認知障礙或意識障礙，以往的研究總結腦病的發生率為42-83%，新定義可能會導致一部分漏診，但卻容易排除那些容易轉變為多發性硬化的患者。
急性出血性白質腦炎(Acute hemorrhagic leukoencephalitis)，也稱為Weston-Hurst病，是ADEM的超急性變異型，表現為急性、快速進展的、暴發性炎性出血性白質脫髓鞘，多在1周內死于腦水腫，或遺留嚴重后遺癥。