雷帕霉素(RAPA)有與FK506相似的副作用。在大量的臨床試驗中發現其副作用有劑量依賴性，并且為可逆的，治療劑量的RAPA尚未發現有明顯的腎毒性，無齒齦增生。主要毒副作用包括：頭痛，惡心，頭暈，鼻出血，關節疼痛。
實驗室檢查異常包括：血小板減少，白細胞減少，血色素降低，高甘油三酯血癥，高膽固醇血癥，高血糖，肝酶升高（SGOT，SGPT），乳酸脫氫酶升高，低鉀，低鎂血癥等。最近有報道稱服用RAPA可產生眼皮浮腫，而導致血漿磷酸鹽水平較低的原因被認為是以RAPA為基礎的免疫抑制治療延長了磷酸鹽自移植腎臟的排泄。
與其他免疫抑制劑一樣，RAPA有增加感染的機會，有報道稱特別有肺炎增加的傾向，但其他機會性感染的發生與CsA無明顯差異。