Barrett食管的病因至今尚不完全清楚。盡管有關Barrett食管與胃食管反流之間的關系已被大多數學者接受，但Barrett食管確切的發病機制仍不清楚。之所以這樣說是因為在胃食管反流病人中，只有10%發展為Barrett食管，而90%的患者并不發生變化。長期以來一直存在著兩種學說，即先天性學說和獲得性學說。
1.先天性學說
先天性學說認為Barrett食管是由于人體胚胎發育過程中柱狀上皮沒有被鱗狀上皮完全替代所致，因此食管下段遺留下胚胎時期的柱狀上皮。一些臨床觀察也支持先天性學說。
2.獲得性學說
有研究認為Barrett食管是一種獲得性疾病，它與胃食管反流性疾病有密切關系。食管下段長期暴露于酸性溶液、胃酶和膽汁中，造成食管黏膜的炎癥和破壞，導致耐酸的柱狀上皮替代鱗狀上皮。研究證實，大多數Barrett食管病人存在反流性食管炎。
關于Barrett食管柱狀上皮的來源尚未定論。目前有幾種看法：①來源于鱗狀上皮的基底細胞；②來源于食管賁門腺體細胞；③來源于胃黏膜或原始干細胞。