細菌耐藥性的病理機制

　　1、產生滅活酶：細菌產生滅活的抗菌藥物酶使抗菌藥物失活是耐藥性產生的最重要機制之一，使抗菌藥物作用于細菌之前即被酶破壞而失去抗菌作用。這些滅活酶可由質粒和染色體基因表達。β-內酰胺酶：由染色體或質粒介導。對β-內酰胺類抗生素耐藥，使β-內酰胺環裂解而使該抗生素喪失抗菌作用。β-內酰胺酶的類型隨著新抗生素在臨床的應用迅速增長，詳細機制見β-內酰胺類抗生素章。氨基苷類抗生素鈍化酶：細菌在接觸到氨基苷類抗生素后產生鈍化酶使后者失去抗菌作用，常見的氨基苷類鈍化酶有乙酰化酶、腺苷化酶和磷酸化酶，這些酶的基因經質粒介導合成，可以將乙酰基、腺苷酰基和磷酰基連接到氨基苷類的氨基或羥基上，使氨基甘類的結構改變而失去抗菌活性；其他酶類：細菌可產生氯霉素乙酰轉移酶滅活氯霉素；產生酯酶滅活大環內酯類抗生素；金黃色葡糖球菌產生核苷轉移酶滅活林可霉素。

　　2、抗菌藥物作用靶位改變：由于改變了細胞內膜上與抗生素結合部位的靶蛋白，降低與抗生素的親和力，使抗生素不能與其結合，導致抗菌的失敗。如肺炎鏈球菌對青霉素的高度耐藥就是通過此機制產生的；細菌與抗生素接觸之后產生一種新的原來敏感菌沒有的靶蛋白，使抗生素不能與新的靶蛋白結合，產生高度耐藥。如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）比敏感的金黃色葡萄球菌的青霉素結合蛋白組成多個青霉素結合蛋白2a（PBP2a）；靶蛋白數量的增加，即使藥物存在時仍有足夠量的靶蛋白可以維持細菌的正常功能和形態，導致細菌繼續生長、繁殖，從而對抗抗菌藥物產生耐藥。如腸球菌對β-內酰胺類的耐藥性是既產生β-內酰胺酶又增加青霉素結合蛋白的量，同時降低青霉素結合與抗生素的親和力，形成多重耐藥機制。

　　3、改變細菌外膜通透性：很多廣譜抗菌藥都對銅綠假單胞菌無效或作用很弱，主要是抗菌藥物不能進入銅綠假單胞菌菌體內，故產生天然耐藥。細菌接觸抗生素后，可以通過改變通道蛋白（porin）性質和數量來降低細菌的膜通透性而產生獲得性耐藥性。正常情況下細菌外膜的通道蛋白以OmpF和OmpC組成非特異性跨膜通道，允許抗生素等藥物分子進入菌體，當細菌多次接觸抗生素后，菌株發生突變，產生OmpF蛋白的結構基因失活而發生障礙，引起OmpF通道蛋白丟失，導致β-內酰胺類、喹諾酮類等藥物進入菌體內減少。在銅綠假單胞菌還存在特異的OprD蛋白通道，該通道暈粗亞胺培南通過進入菌體，而當該蛋白通道丟失時，同樣產生特異性耐藥。

　　4、影響主動流出系統：某些細菌能將進入菌體的藥物泵出體外，這種泵因需能量，故稱主動流出系統（active efflux system）。由于這種主動流出系統的存在及它對抗菌藥物選擇性的特點，使大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌、空腸彎曲桿菌對四環素、氟喹諾酮類、大環內酯類、氯霉素、β-內酰胺類產生多重耐藥。細菌的流出系統由蛋白質組成，主要為膜蛋白。這些蛋白質來源于4個家族：①ABC家族（ATP-binding cassettes transporters）；②MF家族（major facilitator superfamily）；③RND家族（resistance-nodulation-division family）；④SMR家族（staphylococcal mulitdrug resistance family）。流出系統有三個蛋白組成，即轉運子（efflux transporter）、附加蛋白（accessory protein）和外膜蛋白（outer membrane channel ），三者缺一不可，又稱三聯外排系統。外膜蛋白類似于通道蛋白，位于外膜（G-菌）或細胞壁（G+菌），是藥物被泵出細胞的外膜通道。附加蛋白位于轉運子與外膜蛋白之間，起橋梁作用，轉運子位于胞漿膜，它起著泵的作用。

　　5、細菌生物被膜的形成：細菌生物被膜是指細菌粘附于固體或有機腔道表面,形成微菌落,并分泌細胞外多糖蛋白復合物將自身包裹其中而形成的膜狀物。當細菌以生物被膜形式存在時耐藥性明顯增強(ro一1000倍)，抗生素應用不能有效清除BF，還可誘導耐藥性產生。滲透限制：生物被膜中的大量胞外多糖形成分子屏障和電荷屏障，可阻止或延緩抗生素的滲入，而且被膜中細菌分泌的一些水解酶類濃度較高，可促使進入被膜的抗生素滅活。營養限制：生物被膜流動性較低，被膜深部氧氣、營養物質等濃度較低，細菌處于這種狀態下生長代謝緩慢，而絕大多數抗生素對此狀態細菌不敏感，當使用抗生素時僅殺死表層細菌，而不能徹底治愈感染，停藥后迅速復發。

　　6、交叉耐藥性：指致病微生物對某一種抗菌藥產生耐藥性后，對其他作用機制相似的抗菌藥也產生耐藥性。