羥醛反應首先由法國人查爾斯·阿道夫·武茲和沙皇俄國人亞歷山大·波菲里耶維奇·鮑羅丁于1872年分別獨立發現。當時的反應為乙醛在氫氧化鈉條件下進行加成反應形成帶羥基的醛化合物，羥醛即由此得名。該反應在發現后近一個世紀內一直默默無聞，缺乏應用。由于羥醛反應的產物控制方法學還未出現，交叉羥醛反應總會產生大量無任何合成價值的副產物。只有簡單醛酮的羥醛縮合反應可用來合成共軛不飽和醛酮。
羥醛反應第一個具里程碑意義的事件出現于1957年，當時美國西北大學的H.E.齊默曼（Zimmerman）和M.D.特拉克斯勒（Traxler）為解釋格氏試劑介導的Ivanov反應中反式產物占優勢的問題，提出了著名的六元環過渡態模型，后人常稱之齊默曼-特拉克斯勒模型。該模型首次從立體化學角度對羥醛反應進行剖析，指出烯醇鹽構型與產物立體化學之間的對應關系，成為羥醛反應歷史上的第一個理論突破并在很長一段時間內成為后續研究的唯一指導性理論。以后眾多的實驗結果也證明這個模型非常成功，根據模型做出的實驗設計大多得到了預期的立體化學結果。
二十世紀六十年代，核磁共振技術在為立體化學的發展形成了強大的推動力，它為羥醛反應研究帶來了極大便利。通過氫譜的積分、化學位移、偶合常數等數據能方便、快捷地實現產物立體化學的分析鑒定。在此背景下羥醛反應的研究開始逐步升溫。
1973年日本北里大學教授向山光昭發明了羥醛反應中使用硅醚形式來穩定烯醇的方法，該發現為羥醛反應研究揭開了新的一頁。向山羥醛反應通過事先制備烯醇硅醚與醛酮混合后在路易斯酸催化下得到羥醛產物。由于產物的立體化學與烯醇硅醚的構型的對應關系不再符合齊默曼-特拉克斯勒模型，其又提出向山開鏈過渡態理論。通過路易斯酸在向山羥醛反應中的研究，發展了羥醛反應立體化學控制技術，并成為該反應立體化學三大控制方向之一。
二十世紀七十年代到八十年代是有機化學發展史上的重要時期，當今眾多不對稱合成技術就是在這十多年間得以發展的。羥醛反應立體控制技術在這段期間發生了重大的突破。日本的向山光昭、正宗哲，美國的大衛·埃文斯、希思科克、A.E.梅耶等都在這段時間對羥醛反應立體控制技術做出了重大的貢獻。1981年哈佛大學教授大衛·埃文斯發明了手性惡唑烷酮配體介導的不對稱羥醛反應技術，第一次實現了高對映選擇性的不對稱羥醛反應。