應與下列疾病相鑒別：
1.頸椎病 可以有類似肌萎縮側索硬化癥的表現，而頸椎病常有頸、肩、臂部疼痛，手指麻木和客觀感覺障礙，一般無舌肌萎縮和舌肌顫動，頸椎X線拍片、CT和MRI可以證實有頸椎病。
2.脊髓和延髓空洞癥 本病的特征是節段性、分離性痛溫覺缺失，MRI可以將本病與肌萎縮側索硬化癥相鑒別。
3.脊髓和腦干腫瘤 髓外腫瘤常有神經根痛及傳導束型感覺障礙；腦干腫瘤表現交叉性癱瘓及不同程度的傳導束型感覺障礙。兩者腦脊液檢查蛋白含量均增高，脊髓腫瘤致椎管梗阻，MRI檢查易于診斷。
4.重癥肌無力 早期延髓麻痹患者可給予新斯的明試驗，有效者為重癥肌無力。
5.進行性肌營養不良 一般有家族史，病變是肌源性肌萎縮，無肌束顫動和肌張力增高，無錐體束征及腱反射亢進，肌電圖為肌源性改變有利于鑒別。
6.多發性硬化 反復發作史，早期復視，足部感覺異常，振動覺減退等可以鑒別。
